一、多巴胺D_2受体与药物滥用易感性有关（论文文献综述）
李彦忠[1]（2021）在《酒依赖模型大鼠纹状体miRNA-mRNA改变及调控验证》文中研究说明背景酒依赖是一种慢性复杂的疾病,受遗传、表观遗传学和环境因素影响。酒依赖导致大脑中持久的细胞变化,而这些变化部分可能是由于基因表达的持续变化引起的。miRNA是基因表达的转录后调节因子,是mRNA表达的负性调节剂,并且与成瘾相关的行为有关。研究发现,大鼠过度摄取酒精后诱导miRNA表达异常,通过调节多种神经递质相关蛋白及营养因子等进而调节酒依赖的形成,并在临床或行为表征（渴求、戒断、复饮、认知损害等）演变中起重要的调节作用。而纹状体是成瘾的关键大脑部位,大量的研究说明伏隔核为酒依赖渴求形成的关键部位。但酒依赖形成及临床表征演变中纹状体miRNA和靶基因的改变情况仍待进一步研究发现。目的构建酒依赖大鼠模型,筛选出酒依赖模型大鼠纹状体中差异表达的miRNA和mRNA,并验证miRNA对mRNA的调控作用。找出靶基因作用位点,进一步探究纹状体miRNA在酒依赖过程中的功能。方法1.前期研究基础已构建酒依赖CPP大鼠模型,提取酒依赖组大鼠（n=6）和对照组大鼠（n=6）纹状体脑区总RNA,并采用高通量测序法进行miRNA和mRNA测序,筛选出差异表达基因,通过生物信息学手段分析二者的关联性,构建miRNA-mRNA负调控网络。2.利用NCBI、GCBI等数据库,筛选酒依赖大鼠纹状体脑区中差异表达的mRNA,结合构建的miRNA-mRNA负调控网络,并利用miRWalk等软件预测miRNA,筛选miRNA-mRNA。3.再次构建CPP模型,取纹状体组织备用,用于后续验证实验。4.在组织水平,利用实时荧光定量PCR技术验证筛选的mRNA和miRNA表达情况。5.miRNA mimic/inhibitor干预PC12细胞,通过实时荧光定量PCR技术从细胞水平验证miRNA对mRNA的靶向调控作用。6.利用双荧光素酶报告基因实验检测rno-miR-26b-5p对Scn5a、rno-miR-455-3p对Scn5a,rno-miR-181b-5p对Cxcl10、rno-miR-298-5p对Cxcl10,rno-miR-29c-3p对Pcdh11x、rno-miR-582-3p对Pcdh11x的3’端非翻译区结合情况,验证rno-miR-26b-5p对Scn5a、rno-miR-455-3p对Scn5a,rno-miR-181b-5p对Cxcl10、rno-miR-298-5p对Cxcl10,rno-miR-29c-3p对Pcdh11x、rno-miR-582-3p对Pcdh11x的靶向调控作用。结果1.酒依赖大鼠纹状体脑区高通量测序结果:与对照组相比,酒依赖组样品显着性差异miRNA总数10个,其中显着上调有4个,显着下调的6个。mRNA显着性差异基因总数9个,其中显着上调基因4个,显着下调基因5个。并进一步对mRNA和miRNA的测序结果进行分析,构建miRNA-mRNA负调控网络（P均<0.05）。2.筛选出与酒精依赖、物质成瘾、神经元的保护、神经炎症、神经元的生长发育和凋亡、突触的发育与重塑等可能相关基因,如Scn5a、Pcdh11x、Cxcl10和rno-miR-29c-3p、rno-miR-582-3p、rno-miR-298-5p、rno-miR-26b-5p、rno-miR-455-3p、rno-miR-181b-5p,并在酒依赖大鼠纹状体组织中,验证基因表达水平,实时荧光定量PCR实验结果与测序结果基本一致（P均<0.05）3.利用miRNA mimic/inhibitor干预细胞,模拟miRNA在酒依赖大鼠纹状体脑区中的表达水平,上调/下调miRNA,实时荧光定量PCR结果显示:Scn5a与rno-miR-26b-5p,Scn5a与rno-miR-455-3p;Cxcl10与rno-miR-181b-5p,Cxcl10与rno-miR-298-5p;Pcdh11x与rno-miR-29c-3p,Pcdh11x与rno-miR-582-3p为酒依赖大鼠纹状体中差异表达的miRNA-mRNA负调控对。初步证实上述6组miRNA-mRNA的靶向调控作用（P均<0.05）。4.转染了rno-miR-29c-3p mimic后,野生型载体r-Pcdh11x-WT组的报告荧光出现了显着的下调。然而对预测的rno-miR-29c-3p靶位点进行突变后,突变型载体r-Pcdh11x-MUT中的报告荧光下调幅度明显降低。转染了rno-miR-181b-5p inhibitor后,野生型载体r-Cxcl10-WT组的报告荧光出现了明显的上调,然而对其预测靶位点进行突变后,突变型载体r-Cxcl10-MUT中的报告荧光下降。转染了rno-miR-298-5p inhibitor后,野生型载体r-Cxcl10-WT组的报告荧光出现了明显的上调,然而对其预测靶位点进行突变后,突变型载体r-Cxcl10-MUT中的报告荧光下降。转染了rno-miR-455-3p inhibitor后,野生型载体r-Scn5a-WT组的报告荧光出现了明显的上调,然而对其预测靶位点进行突变后,突变型载体r-Scn5a-MUT中的报告荧光出现了一定的下降。结论1.在酒依赖CPP模型大鼠纹状体脑区,Cxcl10、Scn5a基因表达水平上调,而Pcdh11x基因表达水平下降;rno-miR-29c-3p、rno-miR-582-3p表达水平上调,rno-miR-26b-5p、rno-miR-455-3p、rno-miR-181b-5p、rno-miR-298-5p表达水平下降。2.初步验证了rno-miR-26b-5p对Scn5a、rno-miR-455-3p对Scn5a,rno-miR-181b-5p对Cxcl10、rno-miR-298-5p对Cxcl10,rno-miR-29c-3p对Pcdh11x、rno-miR-582-3p对Pcdh11x靶向调控关系。3.进一步预测并验证了rno-miR-29c-3p对Pcdh11x、rno-miR-181b-5p对Cxcl10、rno-miR-298-5p对Cxcl10和rno-miR-455-3p对Scn5a的3’非翻译区调控位点。
杨瑜[2]（2020）在《不同介导方式下的焦虑与母性动机对产后大鼠母性行为的影响及其神经基础》文中研究说明母性行为（maternal behavior）是亲代抚育的主要组成部分,包括雌性个体对其后代或者亲缘个体后代提供保护和抚育的全部活动。良好的母性行为能够提高后代的存活率,对物种的延续及种群的稳定有重要意义。母性行为的启动需要母性动机的驱动,并伴随着焦虑水平的降低。母性行为的正常表达涉及以杏仁核（AMY）、内侧视前区（MPOA）、腹侧终纹床核（BSTv）等为主的情绪和动机调节环路,以及多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）、γ-氨基丁酸（GABA）等神经内分泌系统的共同调节。母性动机和情绪调节过程的相互协调对母性行为的最终表达起了至关重要的作用。该协调过程也是动态可塑的,受到诸多因素的影响,比如母体的内稳态和环境条件等。一旦母体在孕期至产后期的适应性变化受到影响就容易导致产后精神障碍和母性行为损害。啮齿类动物研究中,较少综合探讨情绪调节和母性动机相互协调过程对母性行为表达的影响及机制,且以往研究的结果也尚有诸多争论或不足。首先,啮齿类动物研究较少综合探讨“情绪和母性动机对母性行为的影响”,在一定程度上与情绪和母性行为各自独立的测试方法局限有关。母性行为的研究方法以观察法为主,而母性焦虑水平的测量通常是用高架十字迷宫、旷场和明暗冲突实验等方法。目前尚缺少整合的研究范式来同时检测母鼠在任务中的焦虑水平和母性动机反应。其次,药物和应激是影响母性行为的重要介导因素,但现有的研究中它们对母性行为的影响结果及机制尚有诸多矛盾和问题不明。一方面,临床上常使用调节神经递质的精神类药物来改善和治疗产后精神障碍,而母性行为同样会受到这些药物的影响。有研究表明,以调节DA系统为治疗手段的典型抗精神病药会因为影响母性动机和镇静作用而破坏母性行为。但,其是否也会因为影响母体焦虑进而破坏母性行为表达?目前尚不清楚。另外,选择性5-羟色胺再吸收抑制剂可以通过影响5-HT能神经传导而缓解抑郁症状,苯二氮?类药物可以通过抑制GABA达到抗焦虑的目的,但这两类药物对母性动机及母性行为的影响研究较少且结果有争论,影响的行为机制也不明确。另一方面,孕期至哺乳期母体受到的应激也是母性行为表达的重要影响因素。通过梳理文献,我们发现母性应激对大鼠母性行为的影响严重依赖所采用的应激模型。不同应激方法导致的影响差异及机制有待进一步比较研究。因此,本研究围绕“焦虑与母性动机对母性行为表达的影响”这一主题,采用整合的大鼠母性行为研究范式,探讨了精神障碍治疗药物和母性应激两种介导方式下的产后焦虑和母性动机变化,及其对母性行为表达的作用与神经基础。研究一以产后母鼠和未经产雌鼠为研究对象,在检测焦虑的高架十字迷宫（EPM）基础上,建立了一种整合的基于幼鼠衔回的EPM母性行为研究范式,并初步评价了该范式用于同时检测母鼠焦虑样行为和母性动机的有效性。首先,根据产后母鼠焦虑水平低于未经产雌鼠的特征,我们在EPM幼鼠缺失条件中（实验1）,检测到产后母鼠焦虑样行为显着少于未经产雌鼠。研究结果显示,开臂次数比是母鼠焦虑水平的敏感参数。其次,在EPM幼鼠呈现条件中（实验2）,幼鼠的出现显着激活了母鼠的母性动机。结果显示,平均速度、幼鼠衔回数和闭臂进入次数较好的反映了母性动机,且平均速度的敏感度较高。此外,通过追踪测量不同生殖状态雌鼠的焦虑水平和母性动机随时间变化的改变情况发现:母鼠的低焦虑水平保持稳定;母性动机仅在幼鼠呈现时表现较高,但随着重复测试的进行,母性动机有所下降。而未经产雌鼠的焦虑样行为随着重复试次的增多有所减少,并且在测试后期出现了少数衔回幼鼠的“敏化现象”。研究二运用EPM幼鼠衔回范式,采用行为药理学方法,分别考察了精神分裂症、抑郁症和焦虑症的三种常用临床治疗药物（实验3:多巴胺D2受体拮抗剂氟哌啶醇;实验4:选择性5-羟色胺再吸收抑制剂氟西汀;实验5:GABA苯二氮?受体激动剂地西泮）对焦虑和母性动机的影响及神经药理基础,进一步验证了多巴胺D2受体、5-羟色胺系统和GABA苯二氮?受体对母性行为的影响。结果发现:（1）多巴胺D2受体可能通过影响母性动机而不是焦虑情绪来对母性行为的表达起作用。（2）5-羟色胺系统也可能主要通过影响母性动机来影响母性行为。（3）本研究并未检测到GABA苯二氮?受体在母性动机及焦虑中的作用,推测可能是实验母鼠焦虑水平太低引起的地板效应。研究三采用母性应激的介导方式,探究了焦虑和母性动机变化对母性行为的影响及其神经解剖学基础。实验6先对产后大鼠进行了母婴分离和强迫游泳两类应激,然后检测母鼠在EPM幼鼠衔回范式、旷场实验、鼠笼母性行为和强迫游泳测试中的行为表现,探讨了不同应激方式对焦虑和母性动机的影响。实验7通过荧光免疫组化法检测经历不同应激的母鼠大脑杏仁核（包括中央核Ce A和基底外侧核BLA）、内侧视前区（MPOA）和腹侧被盖区（VTA）中c-Fos蛋白的表达情况,进一步探讨了不同应激方式对焦虑和母性动机调控环路中三个关键脑区活动的影响。我们发现不同的应激方式对母性行为的影响不同,主要结果表明:（1）母婴分离促进了焦虑样行为的减少,这与其激活了母鼠大脑的杏仁中央核（Ce A）有关,对母性动机影响不显着,其检测的动机相关脑区（MPOA和VTA）均无显着影响,但Ce A的激活加强了母性行为的抑制过程可能与母鼠的筑巢行为减少有关。（2）单次强迫游泳增加了母鼠焦虑样行为,其抑制的Ce A活动可能参与该过程的调节,同时也抑制了VTA活动,这两个脑区的抑制会分别对母性行为产生相反作用,两者竞争协调结果可能导致母性动机和母性行为均无显着影响。（3）母婴分离与单次强迫游泳结合的双重应激使得母鼠在有幼鼠呈现的情况下,焦虑样行为减少;没有幼鼠的情况下,对焦虑影响不显着,该结果体现了两种应激对焦虑不同作用的动态平衡,以及幼鼠刺激在产后焦虑调节中的积极作用。（4）重复强迫游泳对焦虑样行为影响不显着,其杏仁核两个亚区（Ce A和BLA）也未检测到显着变化,但增强了母性动机,进而促进了母鼠的筑巢行为。综上所述,本研究建立了一种整合的基于幼鼠衔回的EPM母性行为研究范式,并应用该范式探究了DA、5-HT和GABA三大神经递质类精神障碍治疗药物和母性应激介导的的产后大鼠焦虑和母性动机变化,及它们对母性行为表达的影响与神经基础。结论如下:（1）母性动机在母性行为的表达中起主导作用,该过程受幼鼠刺激信息影响;产后焦虑在母性行为表达过程中起调节作用,适度的焦虑水平有利于母性行为的表达。（2）多巴胺D2受体系统和5-羟色胺系统主要通过调节母性动机来影响母性行为的表达。（3）杏仁中央核（Ce A）参与了应激影响的焦虑水平的调节,也同时参与了母性行为的抑制过程。腹侧被盖区（VTA）参与了应激影响的母性动机的调节。两个脑区功能的竞争协调结果可能与母性行为的最终表达有关。本研究主要创新:（1）从焦虑和母性动机协调作用的新视角,综合探讨了两者对母性行为表达的作用及其神经基础。（2）采用相同的检测方法,比较了不同应激对母体焦虑和母性动机的作用差异及两者协调作用对母性行为的影响,有助于澄清已有研究结果的不一致。（3）创建了一种整合的基于幼鼠衔回的高架十字迷宫母性行为研究范式,并探讨了该范式用于同时检测母鼠焦虑水平和母性动机的有效性。本研究具有积极的理论和实践意义。研究结果进一步丰富和完善了母性行为影响因素的研究理论,有利于深入理解情绪调节和母性动机互动协调过程的外在表现和潜在的神经递质及神经环路机制。建立的高架十字迷宫母性行为研究范式从技术方法上进一步拓展了母性行为的研究方法。精神障碍治疗药物和母性应激对母性行为的影响研究为临床产后精神障碍治疗和问题干预提供了参考。
胡风[3]（2019）在《DRD2TaqIA基因型调节美沙酮维持治疗的海洛因成瘾者大脑中心度及岛叶功能连接的rs-fMRI研究》文中认为背景海洛因成瘾是遗传因素、环境因素和神经生物因素共同作用的慢性、复发性、功能性脑病。美沙酮维持治疗（Methadone maintenance treatment,MMT）是海洛因成瘾的主流替代性疗法,但这种疗法仍存在复吸率高、依从性差、易脱失的问题。流行病和遗传学表明多巴胺D2受体（Dopamine Receptor D2,DRD2）TaqIA基因多态性能通过影响多巴胺D2受体的表达来调节成瘾者大脑的神经活动,表现为两种基因型患者的成瘾易感性和治疗的疗效的差异。然而目前,仍旧缺乏DRD2TaqIA基因多态性调节海洛因成瘾及MMT治疗过程中神经活动并影响患者疗效的神经影像学研究。研究表明岛叶是影响成瘾神经环路的重要脑区、内感受状态的核心脑区,同时岛叶也是大脑DRD2受体分布密度最大的脑区之一,但DRD2TaqIA基因多态性对MMT疗效的调节过程中,岛叶的神经活动的变化规律及对疗效贡献仍不明确。同时,基于大脑神经活动的复杂性及新技术的进展,成瘾的研究已从神经环路扩展到了整体脑网络层面,尤其是体素水平的脑网络特征的相关研究,并且从基因型角度分析海洛因成瘾者大脑整体脑网络特征及其对MMT疗效的影响,能为进一步理解MMT高复吸率的神经机制、进而优化治疗策略,提供广阔且崭新的视角!有进一步研究的必要性。因此,从DRD2TaqIA基因角度对海洛因成瘾者神经环路的重要脑区及大脑网络特征进行针对性的研究,分析成瘾者治疗过程中的神经机制,进而优化MMT治疗策略成为重要的科学问题。目的本研究采用静息态fMRI（Resting state fMRI,rs-fMRI）技术,探讨不同DRD2TaqIA基因型海洛因成瘾者岛叶功能连接及脑网络中心度的差异特征,并评价其与MMT过程中复吸行为之间的关系。为按不同DRD2TaqIA基因型对海洛因成瘾者进行个体化诊治提供神经影像学实验基础及潜在的生物学靶点。方法实验一:招募47例男性MMT海洛因成瘾者（Heroin addicts,HA）;采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性基因测定技术（Polymerase chain reaction–restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP）基因测定技术对被试的DRD2TaqIA基因多态性进行分型,将其分为DRD2TaqIA A+型（A+组,27例）,和A-型（A-组,20例）,对A+、A-组人口学及用药史进行匹配。采用GE Signa Excite HD 3.0T MRI系统采集大脑静息态功能和结构MRI数据,运用dpabi软件来分析MRI数据,实验结束后对HA进行为期一年随访,统计复吸情况,将实验完成后至第一次复吸时间长度定义为MMT的保持操守时间。基于自动解剖标签（Anatomical automatic labeling,AAL）模板制作双侧岛叶ROI,做全脑功能连接（Functional connectivity,FC）分析。采用组间双样本t检验比较A+组和A-组间岛叶与全脑的FC强度差异;将年龄、教育、吸烟、海洛因、MMT情况等影响因素,依次与MMT保持操守时间作Pearson相关分析,筛选出具有显着性的变量作为后续偏相关分析控制因素,运用SPSS19.0对A+组和A-组岛叶FC差异脑区值与一年内MMT保持操守时间做偏相关分析。实验二:招募37例MMT的男性海洛因成瘾者,33例人口学特征相匹配的男性健康志愿者（Healthy control,HC）参加实验。采用PCR-RFLP技术将海洛因成瘾者进一步分为DRD2TaqIA A+型（A+组,23例）和A-型（A-组,14例）,对A+、A-组人口学及用药史进行匹配。采用GE Signa Excite HD 3.0T MRI系统采集全部被试大脑静息态功能和结构MRI数据,实验结束后对HA进行为期一年随访,统计复吸情况,运用dpabi软件分析MRI数据,计算大脑中心度（Degree centrality,DC）。分别采用组间双样本t检验比较HA和HC组、A+组和A-组的组间DC差异;将年龄、教育、吸烟、海洛因、MMT情况等影响因素,依次与一年内复吸率作Pearson相关分析,筛选出具有显着性的变量作为后续偏相关分析控制因素;运用SPSS19.0对A+组和A-组差异脑区DC值与一年内MMT过程中的复吸频率做偏相关分析。结果实验一:与A-型相比,A+型组右侧岛叶与双侧背外侧前额叶及双侧尾状核功能连接强度显着减低（P<0.001,最小体素>23,AlphaSim校正）;被试右侧岛叶与右侧背外侧前额叶功能连接强度与MMT保持操守时间呈正相关关系（r=0.378,P=0.011,Bonferroni校正,P<0.05/4具有统计学意义）。实验二:与HC相比,HA组DC值增加的脑区为右侧顶上回、右侧中央后回、双侧楔前叶;减低的脑区为右侧尾状核、右侧壳核、双侧丘脑、左侧岛叶和左侧颞中回（p<0.001,最小体素>21,AlphaSim校正）;相对于A-组:A+组DC值增加的脑区为右侧眶额回、左侧海马旁回、双侧后扣带回（Posterior cingulate gyrus,PCC）DC减低的脑区为右侧尾状核、右侧额中回、双侧背外侧前额叶、双侧壳核、左侧岛叶（P<0.001,最小体素>21,AlphaSim校正）。A+组和A-组右侧PCC的DC值与MMT复吸频率均呈正相关（r=0.541,P=0.002,Bonferroni校正,P<0.05/11具有统计学意义）。结论实验一:不同DRD2TaqIA基因型海洛因成瘾者内感受状态存在差异;DRD2TaqIA基因多态性对海洛因成瘾者内感受的影响可能是与背外侧前额叶（Dorsolateral prefrontal cotex,dlPFC）的抑制性控制功能作用有关;不同基因型成瘾者的觅药习惯差异可能与DRD2TaqIA多态性对内感受调节相关。相对于A-型,A+型成瘾者的抑制性控制功能更易受损,可能是导致A+型MMT复吸高风险的重要原因之一。实验二:海洛因成瘾DRD2TaqIA A+型患者静息态下内感受功能、习惯行为形成和抑制性控制神经环路的重要脑区的神经活动下降与动机驱动,学习记忆、默认功能网络（Default mode network,DMN）的重要脑区的神经活动相对增强,可能是DRD2TaqIA基因多态性影响海洛因成瘾及MMT疗效的神经生物学基础;其中PCC的DC值可以作为MMT患者复吸行为的潜在的预测指标。
黄馨[4]（2019）在《离子型谷氨酸受体家族基因遗传变异与注意缺陷多动障碍的关联研究》文中研究表明目的:1.筛选与ADHD易感性及临床特征相关的离子型谷氨酸受体家族基因的遗传变异。2.探讨离子型谷氨酸受体家族基因遗传变异与环境因素的交互作用对ADHD易感性的影响。3.初步探索易感基因的遗传变异在ADHD发生中的潜在功能及其生物学作用机制。方法:1.本研究采用多中心两阶段病例-对照研究策略,第一阶段长沙地区招募320例ADHD病例和355例健康对照儿童,第二阶段纳入武汉地区362例ADHD患儿和423例对照。研究对象的纳入标准:（1）年龄6-16岁,汉族;（2）经中国韦氏儿童智力测验量表评定,IQ≥70分。此外,病例需符合DSM-Ⅳ对ADHD的诊断标准,经两名精神科专家医师确诊,并排除患有精神分裂症、广泛性发育障碍、癫痫、精神发育迟滞和其他脑部疾病的研究对象。对照是根据DSM-Ⅳ对ADHD的诊断标准,不患有ADHD的健康儿童,且排除既往有ADHD病史和（或）精神类疾病家族史的研究对象。通过PSQ量表和IVA-CPT测试评价所有研究对象的临床特征。应用生物信息学工具（GeneCards、STRING、SNPinfo、HaploReg、rSNPBase和GWAVA）,结合既往的GWAS和候选基因研究筛选iGluR候选基因和功能性SNP位点;使用Sequenom MassARRAY中通量基因分型平台进行基因分型检测。采用Pearsonχ2检验及t检验分析病例和对照的一般人口学特征和各基因型分布;采用Logistic回归模型分析各遗传变异与ADHD发病风险的关系及其基因-基因交互作用;采用方差分析比较不同基因型携带者临床症状之间的差异;并采用Bonferroni法对多重比较结果进行校正。2.采用自制调查问卷调查第一部分研究对象的相关环境因素,并采用原子吸收法测定其血铅水平。采用Pearsonχ2检验比较病例组和对照组各环境因素的分布,采用单因素和多因素Logistic回归模型分析环境因素与ADHD发病风险的关联。采用决策树、多因子降维和Logistic回归模型分析与ADHD易感性相关的遗传变异和与环境因素的交互作用,并评价其交互作用对ADHD易感性的影响。3.利用UCSC、HaploReg和rSNPBase数据库,以及SNPinfo Web Server对阳性关联位点rs1385405进行功能注释,并利用Human Splicing Finder和ESEfinder做进一步功能分析。采用minigene报告基因实验对预测结果进行验证,初步探索GRID2-rs1385405影响ADHD发病的生物学机制。结果:1.两阶段的关联分析显示:GRID2-rs1385405的遗传变异会显着增加ADHD的发病风险（TT/GG,OR=2.435,95%CI=1.592-3.723;隐性模型,OR=2.350,95%CI=1.549-3.564;加性模型OR=1.333,95%CI=1.129-1.574）,GRID2-rs1385405与ADHD-I、ADHD-HI和ADHD-C亚型有关。另外,GRID2-rs1385405与PSQ多动-冲动得分和多动指数,以及IVA-CPT综合/视觉/听觉控制力商数和综合/视觉注意力商数有关（P均<0.05）,而GRIN2A-rs1014531与IVA-CPT视觉控制力商数有关（P=0.021）。基因-基因交互作用分析提示GRID2-rs1385405和GRIN2A-rs1014531有显着的相乘和相加交互作用(Pmul=0.019,Padd=0.028)。2.单因素Logistic回归分析显示:父母文化程度、家庭收入、母亲分娩年龄、胎儿窘迫、早产、低出生体重和血铅与ADHD的发生风险存在显着的关联（P均<0.05）。多元Logistic回归分析显示:父亲文化程度较低（OR=1.476,95%CI=1.149-1.894）、早产（OR=1.846,95%CI=1.145-2.974）、低出生体重（OR=2.073,95%CI=1.139-3.772）以及高血铅（≥55.55?g/L,OR=1.392,95%CI=1.104-1.756）是ADHD发病的危险因素。决策树和MDR分析提示:GRID2-rs1385405与早产和血铅两环境因素之间存在显着的交互作用,多因素的交互作用使ADHD的发病风险增加1.573倍（OR=1.573,95%CI=1.965-3.331）。Logistic回归分析两因素的交互作用显示:GRID2-rs1385405和早产有明显的相乘交互作用(Pmul=0.004),与rs1385405（GG）的非早产儿相比,携带rs1385405（GG）的早产儿和rs1385405（GT+TT）的非早产儿ADHD患病风险显着增加[OR（95%CI）分别为1.834（1.338-2.512）和2.061（1.410-3.012）];GRID2-rs1385405和血铅有明显的相乘交互作用(Pmul=0.019),与rs1385405（GG）-低血铅者相比,rs1385405（GG）-高血铅者（血铅≥55.55?g/L）和rs1385405（GT+TT）-低血铅者ADHD的患病风险显着增加[OR（95%CI）分别为1.514（1.140-2.011）和1.454（1.060-1.995）]。3.生物信息学功能注释提示rs1385405具有潜在的生物学功能,可能参与pre-mRNA剪接的调控。Human Splicing Finder和ESEfinder分析进一步提示该位点是潜在的外显子剪接增强子。Minigene报告基因实验发现rs1385405[T]等位基因的DNA序列转录后pre-mRNA的剪接发生改变。结论:1.GRID2-rs1385405和ADHD的发病风险,以及注意力缺陷和多动-冲动症状有关;GRIN2A-rs1014531与ADHD多动-冲动症状有关;GRID2-rs1385405和GRIN2A-rs1014531交互作用协同调节ADHD易感性。2.父亲文化程度较低、早产、低出生体重、高血铅（≥55.55?g/L）是ADHD的危险因素;早产、血铅暴露与GRID2-rs1385405有显着对的多因素和两因素水平的交互作用,协同调节ADHD的易感性。3.GRID2基因rs1385405位点的遗传变异可能是通过选择性剪接的方式参与ADHD的发病。
张京华[5]（2018）在《长期住院精神分裂症合并代谢综合征患者特征分析》文中研究表明目的:随着第二代抗精神病药的广泛应用,精神分裂症的治疗得到较大的改善,但同时也带来一些新的不良反应,例如体重增加、糖脂代谢异常等。后者不仅影响患者依从性,会影响患者的社会功能,甚至由此引发严重的躯体疾病。越来越多的医学研究表明,精神分裂症患者合并代谢异常的比例明显高于普通人群,这不仅影响患者生活质量,更影响其远期预后。而采用新的、更适合中国人群的代谢综合征诊断标准,对于长期住院的精神分裂症患者开展得代谢综合征的发病情况调查鲜有报道。本研究采用以长期住院的精神分裂症患者为研究对象,以最新的基于我国人群的研究证据所制定的代谢综合征诊断标准,进行一般资料问卷调查和实验室检查,试图描述长期住院精神分裂症患者的代谢综合征患病率以及患病特征。方法:本研究为横断面调查,采用自制住院精神分裂症患者一般资料调查表,调查表内主要统计入组患者的一般统计学资料如性别、年龄等,以及入院后测量的身高、体重、腰围、血压、血脂等,还包括如所用药物、用药时间、是否存在糖尿病史、高血压病史,是否吸烟、精神疾病病程、抗精神病药物的用药情况等。采用生活质量评定综合问卷（GQOL I-74）调查长期住院精神分裂症患者生活质量。以SPSS 18.0软件进行统计分析。结果:本研究符合入组条件患者共完成183例,其中伴发代谢综合征者人数为77例（42%）。长期住院精神分裂症合并代谢综合征患者中,年龄较大、吸烟、使用抗精神分裂症药物时间较长,则代谢综合征患病率更高。腰围异常、高血糖、高血压以及血脂紊乱为代谢综合征重要组成部分,女性患者在腰围异常、血脂紊乱方面较男性患者高发,男性患者高血压比率高于女性患者。在所调查患者的抗精神病用药情况中,第二代抗精神病药为大多数,氯氮平、利培酮和奥氮平以及喹硫平的使用率达73.2%,第一代抗精神病药中氯丙嗪、奋乃静以及舒必利的使用率达20.2%。第二代抗精神病药物伴发代谢综合征比率高于第一代抗精神病药物,在第二代抗精神病药物中,奥氮平组代谢综合征发病比率较高。采用生活质量评定综合问卷（GQOL I-74）调查长期住院精神分裂症患者生活质量及社会功能,依据生活质量综合评定问卷进行测算,在躯体功能、心理功能和社会功能及总评分方面,精神分裂症合并代谢综合征患者的得分均低于非合并代谢综合征患者的得分。结论:在本研究中,长期住院的精神分裂症患者中,合并出现代谢综合征比率较大,代谢综合征的发生与年龄偏大、用药时间较长、吸烟及非典型抗精神病药物尤其奥氮平有较为密切的关系,在长期住院的精神分裂症患者的治疗中,应该强化戒烟治疗,并对年龄偏大、药物治疗时间较长、使用第二代抗精神病药尤其奥氮平的患者,建议检测的有关代谢指标,以减少代谢综合征的发生风险。
黄英杰,张为旭,丁增波,朱维莉[6]（2018）在《伏隔核参与药物成瘾及睡眠的调节》文中研究指明药物成瘾已成为当今社会严重的公共健康和社会问题,引起了世界性的广泛关注和政府的高度重视。已有研究表明,睡眠障碍在药物成瘾者中广泛存在,并且可能是影响药物成瘾者复吸的重要因素之一。此外,睡眠障碍也可能是药物成瘾发生的危险因素。在人类的大脑中,伏隔核作为基底前脑的一个较大的核团,在大脑的奖赏、快乐、成瘾、侵犯、恐惧以及安慰剂效果等活动中起重要作用。本文将介绍伏隔核中γ-氨基丁酸（GABA）和多巴胺（DA）对药物成瘾及睡眠的调节,从而帮助缓解成瘾性物质的戒断反应,达到治疗药物成瘾的作用。
束庆[7]（2015）在《多次应用第二代抗精神分裂症药物在苯环己哌啶诱导的青年大鼠运动增多模型中的行为药理学机制研究》文中研究表明精神分裂症是影响全世界1%人口的严重中枢神经系统疾病。精神分裂症的发病原因众多,虽然多年来对该病进行了深入研究,但是其分子病理学机制仍然没有得到确证。环境和基因的共同作用导致了该疾病的发生和发展。近年来,儿童和青少年人群中使用抗精神分裂药物的患者越来越多。美国一个研究显示,在1993-2002年间,年龄≤20岁的人群中使用抗精神分裂症药物的人次增加了6倍。儿童和青少年使用药物的人群（年龄<18）占药物使用总人数的比例由1996-1997年的7%增加到2004-2005年间的15%。临床的研究显示,第二代抗精神分裂症药物对于精神分裂症初发的青少年患者有较好的效果,但是它们带给儿童和青少年患者的不良反应比成年患者更加严重,如锥体外系反应、镇静作用、催乳素升高及增加体重等。目前,关于儿童和青少年患者接受精神分裂症药物治疗的研究多集中在考察药物的疗效、耐受性以及不良反应这几个方面,而缺少关于药物对于处在发育时期患者中枢神经系统和行为影响的研究。临床前研究表明,青少年时期中枢神经系统的发育都经历着巨大的变化,如前额皮层、纹状体及海马脑区的多巴胺和5-羟色胺神经系统的突触连接及受体表达。所以阐明抗精神分裂症药物对儿童、青少年患者的治疗反应及副作用产生的影响具有重要的临床意义。动物研究也表明,青少年时期使用抗精神分裂症药物会改变动物脑内许多神经受体的表达:如多巴胺D1,D2和D4受体;5-HT1A和5-HT2A受体以及离子通道型谷氨酸NMDA和AMDA受体,而在成年动物实验中却未观察到这些特殊的改变。这些研究都强调儿童及青少年时期接受抗精神分裂症药物治疗后会改变大脑神经网络的原有预置的进程和正常行为的发展,而这些改变又会导致患者成年后对于药物反应的变化。青少年时期是中枢神经系统和行为发展的关键时期,所以关于药物对青少年使用者短期和长期影响精神和脑功能的研究是十分必要的,这样才能更好的评价儿童及青少年患者在药物使用中的受益与风险。近些年来,本实验室运用成年大鼠模型进行的相关研究发现,多次给予大鼠奥氮平或氯氮平（两种也常用于儿童和青少年精神分裂症治疗的第二代抗精神分裂症药物）,药物抑制由苯环己哌啶（PCP）导致的大鼠运动增多的效应作用逐渐增强或减弱。这种药理作用的变化被诠释为敏感性,即药物的药理作用逐渐增强;或是称为耐受性,这与敏感性表现相反,即药物的药理作用进行性减弱。本研究重点考察了青少年大鼠早期使用抗精神分裂症药物后对其短期内或者成年后长期的药理效应变化的影响。本研究延续实验室前期模拟临床多次给药的范式,使用PCP诱导的青年大鼠运动增多这一经典的精神分裂症动物模型来考察青少年时期反复的药物作用对大鼠大脑功能和行为的短期及其成年后这种长期的影响及其相关的分子机制。为了进一步的评价抗精神分裂症药物和PCP对发育期间的青少年大鼠脑和行为功能的影响,本研究还使用了前脉冲抑制行为学装置定期考察了大鼠听觉惊跳反应行为。前脉冲抑制行为反映的是一个预先的低强度的惊跳刺激可以减低惊跳反应程度的现象。这个行为指标考察的是机体门控感觉通道的功能,其功能障碍在精神分裂症患者与接受多巴胺激动剂或NMDA受体阻断剂的动物上都有被观察到。此外,为了阐明短期和长期产生的行为药理学变化的分子机制,本研究中还考察了药物对脑源性神经营养因子（BDNF）的影响。BDNF是大脑中分布最广泛的神经营养因子家族中的一员,对于中枢神经系统的发育和经历依赖的突触可塑性等脑的许多功能都有十分重要的作用。临床研究发现,BDNF表达水平的异常改变是精神分裂症的发病原因之一,在患者外周血和脑内都观察到BDNF水平的降低。抗精神分裂症药物可以改变大脑内BDNF的表达,防止应激导致的BDNF水平下降,提示BDNF与抗精神分裂症的药物作用机制相关。此外抗精神分裂症药物的使用会引起前脑多巴胺D2受体表达的增加。因此我们预测,青年时期的抗精神分裂症药物的反复使用会对BDNF蛋白水平,D2和5-HT2A受体效应产生影响,而这些改变可能正是大鼠行为上表现出的对药物产生敏感性或耐受性变化的相关机制。综上,本课题使用PCP诱导的青年大鼠运动增多这一经典的具有筛选抗精神分裂症药物活性的动物模型,来考察多次给予青年大鼠抗精神分裂症药物后引起的短期和长期的行为改变并进行了相关的分子机制研究。首先,课题的第一部分我们研究在PCP诱导的青年大鼠运动增多模型中反复应用抗精神分裂症药物奥氮平（OLZ）、氯氮平（CLZ）和利培酮（RIS）后青年大鼠短期内再次接触到原有药物时的行为反应的变化。其次,在第二部分中评价了连续多次的给予青年大鼠OLZ,CLZ或RIS和抗抑郁药物氟西汀（FLX）后对其成年后再次暴露于原有用药时对药物疗效的反应变化。此外,该部分还进行了PPI测试,旨在考察青年大鼠的门控感觉通道的功能在发育期间是否受到了前期药物作用的影响。接着,在第三部分中考察了连续多次的给予成年大鼠CLZ后对其短期内再次暴露于CLZ产生的药效反应变化和门控感觉通道功能的影响,并进一步探讨了与CLZ耐受化和RIS敏感化药理作用相关受体机制。最后,在第四部分中探考察了多次在青年大鼠中应用OLZ,CLZ,RIS和（或）PCP产生的短期和长期的药理效应是否与改变脑源性神经营养因子表达水平有关的分子机制。第一部分多次应用第二代抗精神分裂症药物在苯环己哌啶诱导的青年大鼠运动增多模型中的短期行为药理学效应研究目的:研究在青年大鼠的PCP诱导的运动增多模型中反复应用抗精神分裂症药物OLZ,CLZ和RIS后青年大鼠短期内再次接触到原有药物时的行为反应变化。方法:青年雄性SD大鼠（鼠龄P 44）连续5天中按分组每天分别接受一次OLZ（1.0或2.0 mg/kg,sc）,CLZ（10.0或20.0 mg/kg,sc）,RIS（0.3或1.0 mg/kg,sc）或是VEH处理后立即放入运动行为检测仪器中,30 min后根据分组情况再分别接受PCP（3.2 mg/kg,sc）或VEH处理,然后大鼠再被放回原先的实验装置中继续检测60 min,每天总共检测大鼠运动行为90 min。5天给药后,大鼠不被打扰的在动物房饲养一天。次日（P 50）各组大鼠在不接受任何药物处理的情况下适应测试仪器一天。P 51天,根据分组设计安排,大鼠接受一次原有药物OLZ（0.5 mg/kg）,CLZ（5.0 mg/kg）,RIS（0.5 mg/kg）和PCP（3.2 mg/kg）的用药记忆的Challenge测试,运动行为的测试范式与5天给药一致,时程仍为90 min。结果:1)连续5天的OLZ处理持续地抑制了PCP诱导的青年大鼠运动增多。在Challenge测试中,原先接受过OLZ处理的两组的大鼠与未接受OLZ处理的大鼠运动次数上并无组间差异。2)CLZ也在5天中以剂量依赖性的方式持续抑制了PCP诱导的青年大鼠运动增多。在Challenge测试中所有青年大鼠再次接受CLZ的处理,曾经接受过CLZ处理5天的两组大鼠都比在青年时期未接受过CLZ处理的大鼠对PCP诱导的运动增多的抑制效果更弱,表明曾接受CLZ处理的大鼠再次暴露于CLZ时,药效反应出现了减弱,即出现药物耐受现象。3)RIS也在5天的行为药理学测试中持续抑制了PCP诱导的运动增多;在Challenge测试中,青年时期5天接受高剂量RIS（1.0 mg/kg）处理组的大鼠当再次暴露于较低剂量的RIS（0.5 mg/kg）时显示出比未接受过RIS组的大鼠更强的对PCP诱导的运动增多的抑制作用,即药物敏感化现象。结论:1.连续5天的RIS处理,使得RIS组的青年大鼠在Challenge测试中显示出了对RIS的敏感化现象,即RIS在这两组大鼠上对PCP诱导运动的抑制效果更强。青年大鼠在5天接受OLZ处理后的第三天再次暴露于OLZ时,对药物产生的敏感化记忆效应不显着。而连续5天多次给予CLZ后的第三天,CLZ组的青年大鼠再次接受CLZ处理时减弱了抑制PCP诱导的运动增加的效应,即药物耐受现象的产生。第二部分多次应用第二代抗精神分裂症药物和抗抑郁药氟西汀在苯环己哌啶诱导的青年大鼠运动增多模型中的长期行为药理学效应研究目的:1)评价短期连续多次的给予青年大鼠OLZ,CLZ或RIS和抗抑郁药物氟西汀（FLX）后对其成年后再次暴露于原有用药时对药物疗效的长期影响。2)研究大鼠青年时期多次接受OLZ,CLZ,RIS,FLX或PCP处理后,其门控感觉通道的功能在发育期间是否受到药物作用的影响。方法:青年雄性SD大鼠（鼠龄P 44）连续5天每天按分组分别接受一次OLZ（1.0或2.0 mg/kg,sc）,CLZ（10.0或20.0 mg/kg,sc）,RIS（0.5或1.0 mg/kg,sc）,Fluoxetine（FLX 5.0或10.0 mg/kg,ip）,PCP（3.2 mg/kg,sc）或VEH的处理,并在运动行为测试箱中接受共90 min的测定,测试范式与课题研究的第一部分中的操作一致。在P 49,67,77天时,大鼠分别进行一次前脉冲抑制（PPI）测试。待大鼠成年后,分别在P 75和96天,撤药状态下再次适应实验环境和仪器（30 min/天）。大鼠分别在成年时期的P 76或P 97,各进行一次Challenge测试。结果:1)连续5天的OLZ处理持续地抑制了PCP诱导的青年大鼠运动增多。在第1次Challenge测试中,原先接受过OLZ处理的两组的大鼠再次接受OLZ处理时显示出了更强的抑制PCP诱导的运动增多的效果。在第2次Challenge测试中也有同样的发现,即出现对药物敏感化现象。2)CLZ也在5天中以剂量依赖性的方式持续抑制了PCP诱导的青年大鼠运动增多。在Challenge测试中所有青年大鼠再次接受CLZ的处理,接受过CLZ 10 mg/kg处理5天的大鼠比在青年时期未接受过CLZ处理的大鼠对PCP诱导的运动增多的抑制效果更弱,表明曾接受CLZ处理的大鼠再次暴露于CLZ时,药效反应出现了减弱,即药物耐受现象。但该现象在第2次Challenge测试中并未检测到。3)RIS也在5天的行为药理学测试中持续抑制了PCP诱导的运动增多。在两次的Challenge测试中,青年时期5天接受较低剂量RIS（0.3 mg/kg）处理组的大鼠当再次暴露于RIS时比未接受过RIS处理的大鼠有更强的抑制PCP诱导的运动增多的作用,即敏感现象。4)两个剂量的FLX在5天的药物诱导阶段都没有抑制PCP诱导的运动增多的作用,同时也无增加PCP诱导运动增多的协同作用。两次的Challenge测试中,前期接受过FLX处理的两组大鼠再次暴露于FLX未显示出显着的敏感化或耐受化的药理效应。5)抗精神分裂症药物OLZ,CLZ,RIS和抗抑郁药物FLX及NMDA受体拮抗剂PCP均未对大鼠门控感觉通道功能产生影响。结论:1.青年大鼠在5天接受OLZ处理后等待28天和43天（即待其成年后）,再次暴露于OLZ时,出现对药物敏感化的反应。RIS长期的研究结果与OLZ结果类似,青少年接受RIS处理会引起成年后的RIS两组大鼠显示出对RIS的敏感化反应,该药理作用同OLZ敏感化效应一样都是长期、稳定存在的。2.与OLZ和RIS结果不同的是,连续5天多次给予CLZ后的第28天,CLZ10组的大鼠成年后再次接受CLZ处理时产生药物耐受现效应。间隔5天给药的第43天进行的Challenge测试,未观察到CLZ耐受效应产生。说明CLZ所表现出的耐受现象虽能持续较长的时间,但是该药理效应不够稳定,会随着时间推移而逐渐减弱。3.抗抑郁药物FLX在PCP诱导的运动增多模型未显示出抑制作用,提示FLX不具有抗精神分裂症药的药理作用。同时表明该范式下的此动物模型可以用于筛选具有抗精神分裂症活性的药物或是用于区分具有抗精神分裂症活性与抗抑郁活性的药物。4.本部分研究中涉及的相关药物处理作用都没有影响大鼠门控感觉通道的功能。第三部分多次应用第二代抗精神分裂症药物氯氮平、利培酮的行为药理学受体机制研究目的:1)评价连续多次的给予成年大鼠CLZ后对其长期后再次暴露于CLZ产生的药效反应变化、对成年大鼠门控感觉的影响;及给予青年大鼠CLZ后短期内药理作用改变的相关受体机制的研究。2)研究5-羟色胺5-HT2A/2C受体或多巴胺D2/3受体是否参与青年大鼠短期内对RIS产生的敏感化作用。方法:1)在实验4.1中,第1-2天（鼠龄P 72-73）所有实验动物适应测试环境及测试箱。自第3天开始连续5天（P 74-78）给予成年大鼠CLZ（10.0或20.0 mg/kg,sc）,VEH或（和）PCP,然后测定90 min内的大鼠运动行为变化。在P 79,97,107,分别进行一次PPI测试。在P 105和P 120天,分别让大鼠再次适应实验装置（30 min/次）。在大鼠成年后期的P 106或P 121,分别进行一次CLZ（5.0 mg/kg）的Challenge测试。2)实验4.2中,第1-2天（P 57-58）所有实验动物适应测试环境及测试箱,30 min/天。自第3天开始每隔一天（P 59,61,63,65,67）给予大鼠CLZ（10 mg/kg,sc）或VEH。然后放入运动行为测试箱测试90 min。P 69和72时,实验动物撤药状态下再次适应实验环境和仪器（30 min/天）。P 70天时,按分组进行分别进行QUI（0.2mg/kg,sc）或DOI（0.1 mg/kg,sc）的Challenge测试（120 min）。于P 73天时再按组别进行QUI（0.5 mg/kg）或DOI（1.0 mg/kg）的第二次Challenge测试。3)实验4.3中,第1-2天（鼠龄P 42-43）所有实验动物适应测试环境及测试箱。自第3天开始连续5天（P 44-48）给予青年大鼠RIS（1.0 mg/kg,sc）或VEH或（和）PCP,然后测定大鼠90 min内的运动行为。在P 49-74天,实验动物在动物房中正常饲养,不予打扰。在大鼠成年后P 75天,实验动物再次适应实验环境和仪器（30 min/天）,于P 76天进行多巴胺D2/3受体激动剂QUI（1.0 mg/kg,sc）的Challenge测试。结果:1)5天中CLZ显着抑制了PCP诱导的成年大鼠的运动增多。但两次的Challenge测试中,CLZ两组大鼠再次接受CLZ时并未显示出耐受化的药理学效应。三次的PPI结果显示,药物处理也未损伤大鼠的门控感觉通道功能。2)5天中,CLZ组的大鼠运动次数显着低于VEH组,表明了CLZ的运动抑制作用。在第一次的QUI测试中,CLZ组大鼠的运动次数显着多于VEH组,同样的结果也出现在第二次的QUI测试中。两次的DOI行为药理测试中,大鼠的运动次数的组间差异不显着。3)5天给药阶段,接受RIS处理组的青年大鼠相比未接受RIS有更少的运动次数,表明RIS对PCP诱导的运动增多有抑制作用。但在大鼠成年后进行的QUI测试中,并未发现各组间差异。结论:1.青年大鼠早期使用CLZ会引起其日后对CLZ产生耐受化的现象,而这种现状在成年大鼠的实验中并未观察到,一方面说明青少年时期用药会对大鼠产生长期的影响,另一方面也表明CLZ的耐受化效应可能会随着大鼠年龄的增长而减弱,不能长期稳定的存在。2.反复的CLZ处理后大鼠对药效产生的耐受化反应可能与多巴胺D2/3受体敏感性增加相关,与5-HT2A/2C受体的相关作用无关。而青年大鼠对RIS表现出的敏感化效应可能与多巴胺D2/3受体的敏感性下降有关。第四部分多次应用第二代抗精神分裂症药物及苯环己哌啶对大鼠脑内脑源性神经生长因子表达水平影响的研究目的:1)研究多次在青年大鼠中应用OLZ,CLZ,RIS和（或）PCP产生的短期行为药理学效应是否与脑源性神经营养因子水平的改变有关。2)研究脑内BDNF蛋白水平改变是否是青年大鼠在短期多次接受OLZ,CLZ和（或）PCP处理后,成年时再次接触到原有药物时产生的敏感或耐受效应的分子机制。方法:在第一部分和第二部分行为学实验结束后的第二天,所有大鼠被处死、取脑并在冰上分离前额叶皮质（PFC）、纹状体（ST）和海马脑区组织（HC）。这些脑组织在RIPA裂解液及蛋白酶抑制剂的混合物中进行匀浆,提取的蛋白经定量后（40 ug）用12%的SDS-聚丙烯酰胺凝胶进行电泳分离后转移到PVDF膜上。再将PVDF膜用含5%脱脂奶粉室温封闭后,分别孵育一抗（BDNF 1:100,β-actin 1:800）。4℃放置24小时后,PVDF膜用TBST洗涤3次,再在室温下孵育二抗1小时。在TBST洗涤3次后使用Li-COR Odyssey的Fc成像仪进行蛋白条带信号采集和定量分析。结果:1)多次给予青年大鼠OLZ和PCP处理后,PFC脑区的BDNF水平未见组间差异。而在ST和HC脑区,OLZ的两组大鼠BDNF水平较非OLZ处理的两组大鼠略有升高,但也未达到统计学意义。2)多次接受CLZ处理的两组大鼠三个脑区的BDNF水平较其他未接受CLZ处理的两组大鼠无显着差异。3)短期多次的应用RIS没有改变青年大鼠三个脑区的BDNF蛋白的水平。4)大鼠青年时期接受OLZ,CLZ和（或）PCP的处理并未影响其成年后PFC脑区BDNF的蛋白水平。结论:1.大鼠青年时期接受OLZ,CLZ,RIS和（或）PCP的处理并未影响其成年后PFC,ST和HC三个脑区BDNF的蛋白水平。脑中BDNF蛋白可能不是大鼠对OLZ或RIS产生敏感化而对CLZ产生耐受的直接分子。综上所述,本文研究工作的主要创新之处在于:1.拓展多次给药范式下的苯环己哌啶诱导的青年大鼠运动增多模型的内涵本研究在实验室前期的用成年动物模型探究抗精神分裂症药物行为药理学机制研究工作的基础上,选用青年大鼠来建立该模型,一方面为实验室前期研究结果提供进一步佐证;另一方面本研究建立的青年大鼠的PCP模型有助于开展评价抗精神分裂症药物对于青少年大脑和行为发育的影响的研究。此外,实验设计上应用同临床患者多次用药的模式更贴近的多次给药的实验范式来考察了青年大鼠用药后短期和长期内对药物反应的变化,这也是对临床上患者急性或慢性用药反应模式的一个近似模拟,有利于以贴近临床用药的方式来评价药物的机制。本研究也证明了青年大鼠建立的PCP诱导的运动增多模型可以有效的区分第二代抗精神分裂症药物OLZ,CLZ,RIS和抗抑郁药物FLX。以上都提示,多次给药范式下的PCP诱导的青年大鼠运动增多模型具有评价和筛选具有抗精神分裂症活性药物的良好功能,且该实验范式类似临床用药模式,可以为临床合理用药提供更好参考。2.表明了抗精神分裂症药物多次在青年大鼠上的应用会对大鼠再次用药产生短期或长期的影响青年大鼠早期使用抗精神分裂症药物OLZ和RIS后,当再次接受原有药物处理的时候会对药效出现增强的行为反应,这种敏感化的药物记忆效应可以长期稳定存在。而当大鼠早期接受CLZ处理后,却会对该药效的反应表现出递减的行为反应,且这种耐受化的行为表现会随着时间的推移而减弱。同时研究中也观察到大鼠对于PCP的反应也会随着给予次数增多而引起敏感化行为表现。本研究验证了实验室前期在成年大鼠上观察到的药效学改变的同时,也说明OLZ和RIS引起的敏感化及CLZ的产生的耐受化效应是药物内在固有的性质导致的,不受大鼠的年龄和实验范式及动物模型的影响。本研究评价了临床上主要用于儿童及青少年精神分裂症治疗的几种第二代抗精神分裂症药物对青年动物的影响,从而为临床上儿童和青少年合理用药提供参考。
杨黎华[8]（2014）在《多巴胺及多巴胺系统在阿片类毒品成瘾中的作用》文中进行了进一步梳理阿片类毒品鸦片、海洛因是被滥用的三大传统毒品之一。中脑-边缘多巴胺系统是阿片类毒品产生奖赏效应的神经解刨学基础。本文总结了多巴胺、中脑-边缘多巴胺系统、多巴胺受体、多巴胺转运体在阿片类毒品成瘾中的作用。
王曼[9]（2014）在《NTR1和PPP1R1B基因多态性与精神分裂症认知功能损害的关联研究》文中进行了进一步梳理目的：探讨NTR.1基因和PPP1R1B基因多态性与精神分裂症患者的词语记忆、视觉空间记忆、执行功能、信息处理速度、心理运动速度、注意力和知觉转换能力之间的关联性。方法：108例精神分裂症首发未用药患者及129例中国汉族健康人分别进行神经认知功能的检测,包括霍普金斯词语学习测验（HVLT-R）、简短视觉空间记忆测验（BVMT-R）、威斯康星卡片分类测验（WCST）、空间广度测验、连线测验A （TMT-A）和Stroop色词测验；临床症状评估采用阳性与阴性症状量（PANSS）。全体受试者采静脉血进行NTR1基因（rs2427422、rs6090453、rs6011914）和PPP1R1B基因（rs3764352、rs879606、rs12601930）单核苷酸多态性（SNP）分析。结果：1.精神分裂症患者及健康人群的NTR1基因rs2427422A/G. rs6090453C/G和rs6011914C/G位点及PPP1R1B基因rs3764352A/G、 rs879606A/G位点多态性的基因型分布均未偏离Hardy-Weinberg遗传平衡（P均>0.05）。而两组的PPP1R1B基因rs12601930C/T位点的基因型分布偏离了Hardy-Weinberg遗传平衡（P<0.001,P=0.004）。与NCBI的SNPs数据库中的中国汉族人群相比,rs12601930C/T位点的基因型分布无显着差异（χ2=4.425、4.301,P=0.109、0.116）。NTR1基因rs2427422、rs6090453、rs6011914位点和PPPIRIB基因rs3764352、rs879606和rs12601930位点基因型频率的分布在病例组和健康组间差异均无显着性。2.病例组的HVLT-R,空间广度测试、Stroop任务测试及连线测试的全部指标、BVMT-R的回忆总数和延迟回忆、WCST的PR、NPE得分均显着差于健康组（p<0.05）。3.以PANSS总分、病程、年龄、受教育年限和性别作为协变量对精神分裂症患者进行分析：BVMT-R再认得分,PPPIRIB rs3764352的GG基因型显着高于AA基因型,PPPIRIB rs879606的GG基因型显着高于AA和AG基因型,PPPIRIB rs12601930的TT基因型显着高于CC基因型；TMT-A成绩,PPPIRIB rs3764352的AA基因型显着优于GG基因型,PPPIRIB rs879606的GG基因型成绩显着优于AA基因型,PPPIRIB rs12601930的TT基因型优于CC基因型。4.以年龄、受教育年限和性别作为协变量,对健康对照进行分析：TMT-A成绩,NTR1rs2427422的AA基因型显着差于GG和AG基因型,NTR1rs6090453的CC基因型显着差于GG和CG基因型,PPPIRIB rs3764352的AA基因型显着差于GG基因型,PPPIRIB rs879606的AA基因型显着差于GG基因型；Stroop任务测试单词数,PPPIRIB rs879606的AA基因型显着高于GG基因型；空间广度测试总分,PPPIRIB rs12601930的CC基因型显着高于TT基因型。结论：1.与健康对照相比,精神分裂症患者存在广泛的认知功能损害。2.精神分裂症患者PPPIRIB基因多态性影响其视觉空间记忆和心理运动速度。3.健康受试者NTR1基因多态性影响其心理运动速度；PPP1R1B基因多态性影响其心理运动速度、知觉转换和信息处理速度。
胡蓉蓉,宋睿,苏瑞斌,李锦[10]（2013）在《多巴胺D3受体与阿片成瘾研究进展》文中研究指明毒品成瘾已成为人类生存与发展的重大威胁。目前中国滥用的毒品仍以阿片类物质占据主导地位。阿片类物质成瘾与其本身产生的奖赏效应关系密切。哺乳动物脑内的中脑边缘多巴胺系统是公认的奖赏中枢,多巴胺D3受体特异性地表达在该脑区,提示多巴胺D3受体极可能参与阿片成瘾过程。因此,深入研究多巴胺D3受体在阿片成瘾过程中的调控作用,可为进一步阐明阿片成瘾的生物学机制及有效的治疗提供理论依据。本文就多巴胺D3受体与阿片成瘾的关系及可能的神经生物学机制的研究进展进行综述。
二、多巴胺D_2受体与药物滥用易感性有关（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、多巴胺D_2受体与药物滥用易感性有关（论文提纲范文）
（1）酒依赖模型大鼠纹状体miRNA-mRNA改变及调控验证（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 5 本研究不足之处与展望 |
| 参考文献 |
| 综述 酒依赖与纹状体miRNA改变的关系研究进展 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读学位期间发表文章情况 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
（2）不同介导方式下的焦虑与母性动机对产后大鼠母性行为的影响及其神经基础（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 1.文献综述 |
| 1.1 母性行为概述 |
| 1.2 啮齿类动物母性行为的研究方法 |
| 1.3 常用精神障碍治疗药物对母性行为的影响及机制 |
| 1.4 母性应激对情绪调节和母性行为的影响及机制 |
| 2.问题提出和研究方案 |
| 2.1 问题提出 |
| 2.2 研究框架 |
| 2.3 研究意义与创新 |
| 3.研究一高架十字迷宫母性行为研究范式的建立 |
| 3.1 实验1产后母性焦虑的变化 |
| 3.2 实验2高架十字迷宫幼鼠衔回范式的建立 |
| 3.3 讨论 |
| 3.4 小结 |
| 4.研究二精神障碍治疗药物介导的焦虑与母性动机对母性行为的影响及神经药理学基础 |
| 4.1 实验3氟哌啶醇对产后大鼠母性行为的影响 |
| 4.2 实验4氟西汀对产后大鼠母性行为的影响 |
| 4.3 实验5地西泮对产后大鼠母性行为的影响 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 小结 |
| 5.研究三母性应激介导的焦虑与母性动机对母性行为的影响及神经解剖学基础 |
| 5.1 实验6产后母性应激对母性行为的影响 |
| 5.2 实验7产后母性应激影响母性行为的神经解剖学基础 |
| 5.3 讨论 |
| 5.4 小结 |
| 6.总讨论 |
| 6.1 关于大鼠焦虑与母性动机的母性行为研究范式构建 |
| 6.2 多巴胺和5-羟色胺系统对母性行为的影响及神经药理学基础 |
| 6.3 不同母性应激对母性行为的影响差异及神经解剖学基础 |
| 6.4 焦虑与母性动机对母性行为表达的影响 |
| 7.结论 |
| 8.不足与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读博士期间科研成果 |
（3）DRD2TaqIA基因型调节美沙酮维持治疗的海洛因成瘾者大脑中心度及岛叶功能连接的rs-fMRI研究（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 文献回顾 |
| 第一部分 不同DRD2TaqIA基因型美沙酮维持治疗的海洛因成瘾者岛叶功能连接差异的rs-fMRI研究 |
| 前言 |
| 1 资料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 第二部分 不同DRD2 TaqIA基因型美沙酮维持治疗的海洛因成瘾者大脑中心度差异的rs-fMRI研究 |
| 前言 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 创新点与局限性 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 个人简历和研究成果 |
| 致谢 |
（4）离子型谷氨酸受体家族基因遗传变异与注意缺陷多动障碍的关联研究（论文提纲范文）
| 全文缩写词 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 课题研究思路 |
| 第一部分 离子型谷氨酸受体家族基因遗传变异与ADHD易感性研究 |
| 1 研究背景 |
| 2 材料与方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 研究小结 |
| 第二部分 离子型谷氨酸受体家族基因遗传变异与环境因素的交互作用对ADHD易感性的影响研究 |
| 1 研究背景 |
| 2 材料与方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 研究小结 |
| 第三部分 离子型谷氨酸受体家族基因遗传变异在ADHD发生中的生物学功能研究 |
| 1 研究背景 |
| 2 材料与方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 研究小结 |
| 结论 |
| 创新点与局限性 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 附录一 |
| 附录二 |
| 附录三 |
| 附录四 |
| 致谢 |
（5）长期住院精神分裂症合并代谢综合征患者特征分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、对象与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.1.1 研究对象来源 |
| 1.1.2 纳入标准 |
| 1.1.3 排除标准 |
| 1.2 研究方法 |
| 二、结果 |
| 2.1 入组患者一般资料 |
| 2.2 长期住院精神分裂症患者中代谢综合征患病率 |
| 2.3 精神分裂症患者合并代谢综合征组分比较 |
| 2.4 抗精神病药物使用情况 |
| 2.5 不同抗精神病药物与代谢综合征 |
| 2.6 精神分裂症伴发代谢综合症者与非代谢综合征生活质量比较 |
| 2.7 精神障碍患者脂肪肝患病率的多因素logistic分析 |
| 三、讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 综述 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（6）伏隔核参与药物成瘾及睡眠的调节（论文提纲范文）
| 1 伏隔核的结构和神经元组成 |
| 2 成瘾与睡眠的关系 |
| 2.1 成瘾及药物成瘾 |
| 2.2 睡眠与睡眠障碍 |
| 2.3 药物成瘾与睡眠障碍的关系 |
| 3 伏隔核中GABA与DA参与药物成瘾及睡眠的调节过程 |
| 3.1 GABA参与药物成瘾及睡眠的调节过程 |
| 3.2 多巴胺 (DA) 参与药物成瘾及睡眠的调节过程 |
| 4 评述与展望 |
（7）多次应用第二代抗精神分裂症药物在苯环己哌啶诱导的青年大鼠运动增多模型中的行为药理学机制研究（论文提纲范文）
| 中英对照缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 第一部分 多次应用第二代抗精神分裂症药物在苯环己哌啶诱导的青年大鼠运动增多模型中的短期行为药理学效应研究 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第二部分 多次应用第二代抗精神分裂症药在苯环己哌啶诱导的青年大鼠运动增多模型中的长期行为药理学效应研究 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第三部分 多次应用第二代抗精神分裂症药物氯氮平、利培酮的行为药理学受体机制研究 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第四部分 多次应用第二代抗精神分裂症药物及苯环己哌啶对大鼠脑内脑源性神经生长因子表达水平影响的研究 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 综述 |
| 参考文献 |
| 在读期间发表的与本论文相关的文章 |
| 致谢 |
（8）多巴胺及多巴胺系统在阿片类毒品成瘾中的作用（论文提纲范文）
| 一、多巴胺及在阿片类毒品成瘾中的作用 |
| 二、多巴胺系统及在阿片类毒品成瘾中的作用 |
| 三、DA转运蛋白及在阿片类毒品成瘾中的作用 |
| 四、DA受体及在阿片类毒品成瘾中的作用 |
| 五、结语 |
（9）NTR1和PPP1R1B基因多态性与精神分裂症认知功能损害的关联研究（论文提纲范文）
| 摘要 Abstract 缩略词表 目录 第一章 前言 |
| 1.1 精神分裂症概述 |
| 1.2 精神分裂症的认知功能损害 |
| 1.3 NTR1和PPP1R1B基因概述 第二章 研究方案 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 研究设计 |
| 2.3 一般资料、认知功能检测工具、阳性与阴性症状量表 |
| 2.3.1 一般资料 |
| 2.3.2 认知功能检测工具 |
| 2.3.3 阳性与阴性症状量表 |
| 2.4 实验试剂与仪器 |
| 2.4.1 实验试剂 |
| 2.4.2 实验仪器设备 |
| 2.5 血液标本的处理 |
| 2.5.1 基因组DNA的提取 |
| 2.5.2 基因组DNA纯度鉴定和定量分析 |
| 2.5.3 采用聚合酶链式反应—限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析法测定基因型 |
| 2.6 统计学分析 第三章 研究结果 |
| 3.1 一般资料 |
| 3.2 病例组和健康组认知功能的比较 |
| 3.2.1 病例组和健康组HVLT-R的比较(见表3-1) |
| 3.2.2 病例组和健康组BVMT-R的比较(见表3-2) |
| 3.2.3 病例组和健康组WCST的比较(见表3-3) |
| 3.2.4 病例组和健康组空间广度测试、Stroop任务测试及连线测试的比较 |
| 3.3 NTR1基因单核苷酸多态性位点在两组间的分布比较 |
| 3.3.1 NTR1基因单核苷酸多态性位点的PCR-RFLP分析结果 |
| 3.3.2 NTR1基因单核苷酸多态性位点的Hardy-Weinberg遗传平衡吻合度检验 |
| 3.3.3 病例组和健康组NTR1基因单核苷酸多态性位点基因型频率的分布比较 |
| 3.4 PPP1R1B基因单核苷酸多态性位点在两组间的分布比较 |
| 3.4.1 PPP1R1B基因单核苷酸多态性位点的PCR-RFLP分析结果 |
| 3.4.2 PPP1R1B基因单核苷酸多态性位点Hardy-Weinberg遗传平衡吻合度检验 |
| 3.4.3 病例组和健康组PPP1R1B基因单核苷酸多态性位点基因型频率的分布比较 |
| 3.5 NTR1基因和PPP1R1B基因单核苷酸多态性与认知功能的关联分析 |
| 3.5.1 NTR1基因和PPP1R1B基因单核苷酸多态性与认知功能的相关性 |
| 3.5.2 NTR1基因和PPP1R1B基因与精神分裂症认知功能损害的相关性 第四章 讨论 第五章 结论 参考文献目录 综述 |
| 参考文献 在读期间的学术成果 致谢 |
（10）多巴胺D3受体与阿片成瘾研究进展（论文提纲范文）
| 1 阿片成瘾的神经生物学基础 |
| 2 受体生物学特征 |
| 2.1 受体的分布及生理功能 |
| 2.2 受体基因多态性 |
| 3 受体与阿片成瘾 |
| 4 结语 |
四、多巴胺D_2受体与药物滥用易感性有关（论文参考文献）
- [1]酒依赖模型大鼠纹状体miRNA-mRNA改变及调控验证[D]. 李彦忠. 新乡医学院, 2021(01)
- [2]不同介导方式下的焦虑与母性动机对产后大鼠母性行为的影响及其神经基础[D]. 杨瑜. 西南大学, 2020(04)
- [3]DRD2TaqIA基因型调节美沙酮维持治疗的海洛因成瘾者大脑中心度及岛叶功能连接的rs-fMRI研究[D]. 胡风. 中国人民解放军空军军医大学, 2019(06)
- [4]离子型谷氨酸受体家族基因遗传变异与注意缺陷多动障碍的关联研究[D]. 黄馨. 华中科技大学, 2019(03)
- [5]长期住院精神分裂症合并代谢综合征患者特征分析[D]. 张京华. 天津医科大学, 2018(01)
- [6]伏隔核参与药物成瘾及睡眠的调节[J]. 黄英杰,张为旭,丁增波,朱维莉. 中国药物依赖性杂志, 2018(05)
- [7]多次应用第二代抗精神分裂症药物在苯环己哌啶诱导的青年大鼠运动增多模型中的行为药理学机制研究[D]. 束庆. 南京医科大学, 2015(09)
- [8]多巴胺及多巴胺系统在阿片类毒品成瘾中的作用[J]. 杨黎华. 云南警官学院学报, 2014(03)
- [9]NTR1和PPP1R1B基因多态性与精神分裂症认知功能损害的关联研究[D]. 王曼. 中南大学, 2014(02)
- [10]多巴胺D3受体与阿片成瘾研究进展[J]. 胡蓉蓉,宋睿,苏瑞斌,李锦. 国际药学研究杂志, 2013(05)