一、脐血输注预防化疗患者白细胞减少的疗效观察（论文文献综述）
江慧敏[1]（2021）在《清髓性非血缘脐血移植术后急性移植物抗宿主病的高危因素和血清生物标志物探究》文中认为目的:探究清髓性单份非血缘脐血移植（UCBT）术后急性移植物抗宿主病（aGvHD）的发生率、高危因素和对预后的影响,并通过前瞻性研究探索具有潜在预测价值的血清生物标志物。方法:本研究分为两个部分。1.回顾性分析2018年3月-2019年10月之间,于安徽省立医院首次接受单份UCBT的恶性血液病患者234例的临床资料,所有患者均采用不含抗胸腺细胞球蛋白（ATG）的清髓性预处理方案。以脐血回输的当天为移植后0天。通过观察移植后植入、aGvHD及感染等并发症情况,分析比较Ⅱ-Ⅳ度aGvHD-和aGvHD+患者在人口统计学、移植物和植入特征方面的差异,寻找潜在的高危因素。分析aGvHD的发生对总生存（OS）和移植相关死亡率（TRM）的影响。2.跟踪观察31例血液病患者在接受清髓性脐血移植后,早期并发症的发病情况,并于移植后0天、7天、14天、21天和28天收集外周血血清标本,以酶联免疫吸附试验测定血清中sST2、REG3α、IL-6、IL-8和TNFR1浓度变化,并分析其与aGvHD为主的移植后早期并发症的关系。结果:1.清髓性UCBT后aGvHD的发生率、高危因素及预后分析:234例接受UCBT治疗的恶性血液病的患者中,134例为男性,100例为女性,中位年龄为16（IQR,8-32）岁。原发疾病以急性白血病为主（88.04%）。共106名患者出现aGvHD,中位发病时间为移植后21（IQR,16-29）天,皮肤和胃肠道aGvHD的累计发生率分别为23.1%（95%CI,17.9-28.7%）和31.6%（95%CI,25.8-37.6%）,Ⅱ-Ⅳ度和Ⅲ-Ⅳ度aGvHD的累计发生率分别为32.5%（95%CI,26.6-38.5%）和24.8%（95%CI,19.4-30.5%）。单因素分析显示:Ⅱ-Ⅳ度aGvHD-和aGvHD+患者在HLA配型相合程度（HR=2.348,P=0.012）、输注的总有核细胞（HR=1.055,P=0.036）、CD34+细胞数量（HR=1.157,P=0.003）和是否发生PES（HR=2.052,P=0.011）方面存在统计学差异。多因素分析显示:HLA配型低于7/8位点相合（HR=2.924,95%CI,1.389-6.154,P=0.005）、偏高的CD34+细胞数（>1.77×105/kg,HR=1.183,95%CI1.045-1.338,P=0.008）和PES的发生（HR=1.790,95%CI 1.022-3.137,P=0.042）是Ⅱ-Ⅳ度aGvHD的独立危险因素。Ⅲ-Ⅳ度aGvHD与患者移植相关死亡率的升高（P<0.001）和总生存率的降低（P<0.001）显着相关。2.PES-和PES+组患者UCBT后各时间点上血清生物标志物水平无明显差异（P>0.05）,aGvHD+患者的血清sST2和TNFR1水平高于aGvHD-患者,D28 sST2有显着的统计学差异（P=0.036）。血清sST2与TNFR1浓度在D0、D21和D28分别表现为低度相关（rs=0.458,P=0.019）、中度相关（rs=0.633,P=0.005）和高度相关（rs=0.821,P=0.023）,且均呈现正相关。结论:1.aGvHD是不含ATG清髓性预处理的UCBT后常见的并发症,以皮肤和胃肠道最常累及。2.供受者HLA配型低于7/8相合、输注的CD34+细胞数偏高（>1.77×105/kg）和PES是Ⅱ-Ⅳ度aGvHD的独立危险因素。3.Ⅲ-Ⅳ度aGvHD的发生与移植相关死亡率增加和总体生存率降低密切相关。4.清髓性的脐血移植早期,患者外周血血清中sST2和TNFR1水平呈正相关。5.移植后D28 sST2水平升高与aGvHD的发生密切相关。
姚雯[2]（2020）在《双阴性T细胞治疗移植后复发的急性髓系白血病安全性及有效性研究》文中提出异基因造血干细胞移植（Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT）是当前恶性血液病的治疗重要方法。然而,根据国际骨髓移植登记处（CIBMTR）2016～2017年的统计资料显示,患者在接受allo-HSCT后,血液肿瘤的复发仍然是致使患者死亡的主要原因（全相合同胞供体vs非血缘供体移植,59%vs 51%）。我们的研究提示,移植前未缓解的恶性血液患者,即便行非血缘脐血移植,复发所致死亡亦很突出。Allo-HSCT后复发的治疗策略主要包括化学药物再诱导治疗、二次移植、免疫治疗。化学药物再诱导治疗缓解率低,且缓解维持时间短,患者往往会出现再次复发而致最终死亡。而仅有20%左右的患者具有二次移植治疗指征,且二次移植后患者的OS仅为28%～29%,再次复发率高达60%左右。而免疫治疗是最常用的治疗策略。首先,减停免疫抑制剂是早期复发患者治疗的第一步,但仅仅对部分患者有效,对于全面血液学复发、疾病进展快的患者,效果不佳。供者来源的淋巴细胞输注（donor lymphocyte infusion,DLI）可以发挥移植物抗白血病（graft versus leukemia,GVL）效应,从而控制原发病。然而,DLI的主要限制是可能诱导严重的移植物抗宿主病（graft versus host disease,GVHD）,治疗不当或疗效不佳将导致患者死亡。另外,脐带血移植（umbilical cord blood transplantation,UCBT）后复发治疗最大的局限性在于缺乏持续的淋巴细胞来源。因此积极寻找新的治疗策略,弥补UCBT后复发无持续的淋巴细胞来源的缺陷,提高UCBT后复发患者的存活率,是造血干细胞移植治疗中亟待解决的挑战,探寻新的解决策略具有十分重要的临床意义。CD4或CD8分子大多共表达于CD3+T细胞表面,但有极少数的T细胞只表达CD3而不表达CD4、CD8,后者被称为双阴性T细胞（double negative T cells,DNT细胞）。由于人体外周血中DNT细胞含量较少,并且缺乏有效的体外培养和扩增方法,因此其在抗肿瘤中的作用尚未被阐明。Zhang L等研究发现,从接受大剂量化疗后1月内且尚处于完全缓解（complete remission,CR）期的急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia,AML）患者或健康供者外周血中均能分离出DNT细胞,经特定的体外刺激后可大量扩增,体外能有效杀伤AML细胞株和原代AML细胞,且不诱发GVHD。然而值得注意的是,同种DNT细胞对于不同AML细胞杀伤效率不同,不同DNT细胞对于同种AML细胞的杀伤效率也不同。因此本研究（1）拟寻找对DNT细胞高度敏感/耐受的AML细胞的靶基因;（2）同时通过体外培养第三方健康供者DNT细胞验证其抗白血病效应以筛选供者,并期望通过临床研究进一步评估DNT细胞的体内安全性及有效性。第一部分:脐带血移植挽救性治疗26例未缓解恶性血液病患者结果分析研究目的:了解未缓解的恶性血液病患者行挽救性脐血移植的疗效。研究方法:我们回顾性分析了从2005年7月和2014年7月,19例急性白血病,5例骨髓增生异常综合征（MDS-RAEB）,和2例非霍奇金淋巴瘤淋巴瘤患者,接受单份HLA配型≦ 2位点不合清髓性脐血移植后的疗效。所有患者在移植前均为未缓解状态。结果:所有患者中位随访时间为27（5-74）个月。总共有14名患者存活且持续完全缓解（CR）,12人死亡,其中3例复发,9例为非复发死亡（6例严重感染,3例急性移植物抗宿主病）。2年总生存率,无病生存率,复发率,和非复发死亡率分别为 50.5%（95%CI=31.3-69.7%）,40.3%（95%CI=21.4-59.2%）、28.9%（95%CI=11.5-46.3%）和 35.2%（95%CI=16.8-53.6%）,结论:挽救性脐血移植是治疗血液系统恶性肿瘤的一种有效方式,尤其是对于肿瘤负荷量高的患者。但移植后复发不容忽视。第二部分:DNT细胞分离体外扩增培养及杀伤实验研究目的:1.筛选出DNT杀伤敏感/耐受AML原代细胞。2.寻找对DNT细胞高度敏感/耐受的靶基因。研究方法:1.选用第三方健康供者外周血培养扩增从而获得富含DNT细胞的悬液,采用流式细胞术和酶联免疫吸附测定法（ELISA）法检测体外扩增的DNT细胞对11名AML患者原代肿瘤细胞的杀伤能力,由此判断DNT细胞在体外对不同AML原代肿瘤细胞杀伤的敏感性。取体外扩增14-17天的DNT细胞作为效应细胞,1 1名AML患者的原代肿瘤细胞作为靶细胞,以效靶比4:1混合孵育2小时后,使用流式细胞术测定肿瘤细胞的凋亡和坏死情况。效/靶细胞共孵育结束后收集上清液,通过ELISA方法检测上清中IFN-γ的含量以间接判断DNT细胞的杀伤活性。设置AML肿瘤细胞株MV-4-11细胞作为实验的阳性对照。结合两种方法获得的数据,对DNT细胞杀伤11名AML患者原始细胞的结果进行全面分析。2.筛选对DNT敏感或耐受的AML患者原代细胞各两例进行高通量转录组测序（RNA-seq）。寻找对DNT细胞高度敏感/耐受的差异基因,并通过生物信息学分析确定靶基因。结果:1.经过17-20天的体外扩增后平均每毫升外周血可得到0.5×108个DNT细胞,其纯度>90%。2.检测体外扩增的DNT细胞对11名AML患者原始细胞的杀伤活性,在符合流式细胞术检测要求的4名患者AML原始细胞中,DNT细胞对这4名AML患者原始细胞具有杀伤活性,与ELISA检测方法获得结果一致,两种方法高度相关（100%符合）;3名未能经流式方法检测的患者,经ELISA方法测定具有杀伤活性;其它4名未能经流式方法检测的患者,经ELISA方法检测,不具有杀伤活性。由此,通过流式细胞术和/或ELISA方法检测,确定11名患者中对DNT细胞体外杀伤敏感的患者共7名,占总标本量的64%（7/11）。3.对筛选出的对DNT细胞高度敏感（2例）或耐受（2例）AML患者样本进行高通量转录组测序及分析,26种基因均存在差异表达。结论1.本研究通过加拿大多伦多大学Dr.L Zhang及其团队研发的DNT细胞培养专利技术,成功分离并体外扩增DNT细胞,纯度>90%,满足临床治疗剂量;2.DNT细胞对患者原代白血病细胞杀伤作用果差异较大,对DNT细胞体外杀伤敏感的患者约占64%（7/11）,存在对DNT细胞高度敏感和耐受的AML基因。意义:筛选出对DNT敏感/耐受的基因,则可作为生物学标志更好地筛选DNT细胞有效治疗的患者,并可预先有针对性地干预对DNT细胞耐受的患者,更好的发挥DNT细胞的治疗作用,解决UCBT后复发无传统DLI治疗的难题。第三部分改良的DLI（第三方健康供者DNT细胞）治疗异基因造血干细胞移植后复发的急性髓系白血病单中心临床研究研究目的:1.初步研究改良的DLI（第三方健康供者来源的DNT细胞）治疗allo-HSCT后复发的AML的安全性。2.初步研究改良的DLI（第三方健康供者来源的DNT细胞）治疗allo-HSCT后复发的AML的有效性。研究方法:拟入组12例患者评价第三方健康供者来源的DNT细胞治疗经allo-HSCT后复发的AML患者的安全性和有效性。所输注的DNT细胞均来源于体外筛选敏感供者。第1次DNT细胞输注前,使用氟达拉滨（FLU）联合环磷酰胺（CTX）进行免疫抑制治疗。每个患者接受3次相同剂量的DNT细胞输注,输注周期分别为第1天、第7天、第14天。每个患者DNT单次输注数量分别为5× 107/kg（受者体重）、1× 108个/kg（受者体重）和2～4×108/kg（受者体重）。主要疗效指标:完全缓解率（CR）。次要疗效指标:造血细胞恢复时间,CR持续时间,早期死亡率,1年期总存活率（OS）,1年期无白血病存活率（LFS）,治疗前及治疗后后微小残留病（MRD）、WT-1基因表达量、肿瘤基因突变谱、染色体消长率等。主要安全性指标:治疗相关死亡率（TRM）次要安全性指标:Ⅱ～Ⅳ度及Ⅲ～Ⅳ度GVHD发生率,不良事件,严重不良事件,外周血中DNT细胞数量,血清细胞因子:白介素（IL）-6、干扰素（IFN）-γ、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子（TNF）-α、巨噬细胞炎症蛋白（MIP）-1α、MIP-1β、单核细胞趋化蛋白（MCP-1）及可溶性受体IL-1Rα和IL-2Rα的水平。研究结果:1.12例受试者回输过程顺利,DNT细胞输注后患者出现发热,其中3例患者出现发热并伴低血压,均经对症治疗后好转。患者细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome,CRS）分级均为1/2级,未出现2级以上与DNT输注相关的不良事件,心肺肝肾等脏器功能正常,无急性/慢性GVHD的发生。2.截止2020年8月1日,患者中位随访时间为4.3（1.7-12.2）个月,1例患者因个人原因未能完成三次DNT输注而退组。可评估的1 1例患者中,6例（54.5%）患者获得了完全缓解（CR）,其中有5例（45.4%）MRD转阴。1例（9.1%）患者获得了部分缓解（PR）。截至末次随访前,有4例（36.3%）患者仍处于完全缓解期。3.大部分患者中,供者DNT细胞数量在第一次回输后6h开始上升,在回输后24h达到高峰,之后逐渐下降。第二次和第三次回输后,供者DNT细胞数量仅有少量的上升,但在体内约持续存在约2周时间。但是患者体内总DNT细胞数量呈持续上升趋势,均在每次回输后5天达到高峰。值得注意的是,5名在接受DNT细胞治疗后获得CR的患者（患者5、6、7、9和11）,最后一次随访时的DNT细胞水平仍高于输注前水平;而对DNT输注治疗无反应的患者8,在最后一次随访时的DNT细胞计数与输注前减少。此外,在最后一次随访中获得MRD阴性CR而没有疾病复发的7号患者,在第102天骨髓T细胞中有19.8%的DNT细胞。4.与输注前相比,所有9名可评价患者在每次输注DNT细胞后不久,CRS相关细胞因子IL-6、IL-10、MIP-1 α、MIP-1和MCP-1水平均升高,并在48小时内恢复正常。DNT每次输注6h后,血清IFN-γ（2.03±0.28倍）和TNF α（1.93±0.33倍）水平显着升高,表明DNT细胞在每次输注后的抗白血病活性。结论:本研究首次采用改良的DLI（第三方健康供者来源的DNT细胞）治疗allo-HSCT后复发的AML,其安全、耐受性好,部分患者有效,输注后患者体内总的DNT细胞呈持续上升趋势。
曹韪凡[3]（2020）在《靶向CD19抗原的新型嵌合抗原受体NK细胞的优化构建和功能研究》文中提出近年来,嵌合抗原受体（Chimeric antigen receptor,CAR）修饰的T细胞为代表的靶向免疫细胞治疗方案受到广泛关注。该技术通过在T细胞中转染并表达人工CAR,促使T细胞可以特异性靶向结合肿瘤表面抗原。同时,利用人工CAR胞内段结构域提供T细胞活化信号,使其成为具有精准靶向性、并持续维持杀伤活性的新一代细胞治疗技术,在多种肿瘤治疗领域特别是血液系统肿瘤的治疗中表现出良好的治疗效果。目前,大多数关于CAR的研究主要集中在T细胞,然而伴随而来的细胞因子风暴、脱靶效应等副作用已成为限制CAR-T细胞临床应用的重要因素。针对这些副作用或缺陷,促使我们将注意力转移到以自然杀伤（natural killer,NK）细胞与因子诱导杀伤细胞为代表的非特异性免疫细胞的人工CAR的改造研究中。NK细胞属于先天固有免疫系统中的重要组成部分,是机体天然免疫屏障中的主要承担者。NK细胞在肿瘤的免疫治疗中具有特殊优势。首先,NK细胞不受主要组织相容性复合体识别限制,并且无需抗原提呈细胞就可以激活自身免疫应答反应;其次,NK细胞在过继性细胞回输疗法中,体内存活周期短,不会诱发抗移植物宿主反应,相较于T细胞,NK细胞诱发因子风暴反应可控。然而人体肿瘤细胞可以通过多种免疫逃逸机制逃避NK细胞非特异杀伤作用,使得NK细胞在肿瘤免疫治疗中的作用受到了制约。基于以上因素和前期我们在CAR-CIK细胞研究工作中的基础与策略,本次在NK细胞中引入CAR的修饰改造,引导NK细胞对血液肿瘤细胞靶向杀伤,同时利用CAR胞内段细胞活化信号结构域的表达来增强免疫细胞自身的活性。以B淋巴细胞白血病的特异性靶标CD19为靶点,针对不同来源的NK细胞生物学特点,开展了人工CAR胞内段和跨膜区的改造工作。在胞内段优化过程中,将具有NK细胞活化功能的含有IL-15分子、4-1BB细胞共刺激信号分子、CD3 ζ链胞内区分子、CD8引导链和Kozak序列等胞内段活化结构域相关分子序列进行串联整合,融入到CAR结构中,制备特性化针对NK细胞的人工CAR重组质粒,然后通过病毒载体,在体外进行转导,成功构建出带有靶向识别杀伤功能的人工CAR修饰的NK细胞。同时,优化了 NK细胞体外培养与活化体系,为后续大剂量的细胞制备,开展体外、体内试验以及未来临床试验和应用奠定了基础。在此基础上,为了进一步检验人工CAR修饰细胞的靶向杀伤能力,采用乳酸脱氢酶法、杀伤因子检测和流式细胞检测等多种方法,对构建的CAR-CIK、CAR-NK-92、CAR-NK细胞杀伤效果进行了验证与分析评估。利用药效学,研究分析了我们构建的人工CAR修饰细胞在小鼠急性B淋巴细胞白血病模型中的靶向杀伤作用以及安全性。结果表明,构建的人工CAR修饰细胞具有明显的靶向杀伤能力和可靠的生物安全性。此外,利用单细胞转录组测序技术和基因表达水平以及生物信息学分析,研究脐血NK细胞分别在人工CAR载体转导前后以及增殖过程中基因的表达谱变化。结果显示,以CX3CR1为代表的功能成熟的NK细胞基因高表达,而且具有独特的转录特性,探讨了 NK细胞的发育生物学的分子机制,并针对CD19-CAR-NK细胞技术的临床应用研究进行了再设计与评估。本项研究的创新点在于尝试突破人工CAR细胞方法改造非特异性细胞的技术瓶颈,构建出一套创新优化的CAR-NK制备体系,为拓展人工CAR细胞治疗方案提供技术支撑;改造了 CAR胞内段细胞活化信号分子,以及验证了 CD19-CAR-NK细胞的成药性、有效性以及安全性;这将有利于CAR相关技术在免疫治疗过程中发挥更重要的作用,并为进一步的临床应用研究提供新方法和新思路。主要结果:1.构建了基于CAR-T技术的靶向CD19的CAR-CIK细胞、CAR-NK-92细胞制备体系。2.构建了基于脐血来源的NK细胞靶向CD19的新型CAR-NK细胞技术体系。3.体外实验验证了 CD19-CAR-NK具有显着的靶向细胞杀伤功能,并呈现剂量依赖性特点,特异性杀伤效果明显。4.探索了 CAR-NK细胞最佳NK细胞转导方法,可使用慢病毒载体或逆转录病毒载体对NK细胞进行转导。通过优化的培养体系培养的NK细胞可以获得更好的转导效率。5.利用单细胞测序技术,探讨了脐血NK细胞分别在CAR转导前后以及增殖过程中基因表达谱变化,以CX3CR1为代表的功能成熟NK细胞基因高表达转录特性。6.B淋巴细胞白血病小鼠模型研究结果表明,CD19-CAR-NK细胞在回输后第7天抑瘤率为61%,远高于对照组抑瘤率12%。未产生相关毒性以及致瘤致畸等不良情况,验证了 CD19-CAR-NK细胞具有良好的生物安全性及有效性。
夏思[4]（2019）在《养阴生血膏方治疗恶性淋巴瘤化疗后骨髓抑制的效果观察》文中指出目的:随着恶性淋巴瘤发病率的升高,化学治疗的地位在不断的提高。而化疗药物的作用机制的不断阐明,骨髓抑制作为化疗最严重的毒副作用,因其直接影响患者疾病的预后及生存质量而受到关注。近代学者将其归类为中医“虚劳”、“血虚”等范畴,主要病机为脾肾虚损,治疗方面应以养阴补肾、健脾生血为法。膏方的现代研究证实,可以多方面、多靶点降低化疗药对骨髓的毒性作用,增加机体对化疗药物的敏感性,影响疾病的预后。本文旨在通过临床研究来观察养阴生血膏方对恶性淋巴瘤患者化疗后骨髓抑制的改善情况及安全性,及其配合化疗治疗的疗效性,进而为膏方加入化疗治疗来达到增效减毒目的提供临床依据,以期提供一种新的选择来改善化疗患者的疗效及生活质量。方法:采用前瞻性观察性队列研究的方法,收集分析2018年8月至2019年2月广州中医药大学第一附属医院血液科门诊和病房就诊或住院,并符合入组标准的患者106例。将符合纳入标准的恶性淋巴瘤化疗患者分为治疗组和对照组。治疗组予养阴生血膏方配合中药路径汤剂,对照组予单纯中药路径汤剂口服,21天构成1个疗程。两组均予西医标准化疗方案化疗治疗。观察两组化疗后1周的骨髓抑制情况,患者治疗前、化疗后1周、化疗后3周的血象（包括白细胞、血红蛋白、血小板水平）,化疗期间肝肾功能,输血,升白针使用情况以及两组患者治疗前后的临床症状积分、卡氏评分。结果:1.化疗后1周治疗组发生Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制的频数较对照组明显减少,差异有统计学意义（P<0.05）;2.化疗后2周治疗组外周血白细胞、血小板水平较对照组明显上升,差异有统计学意义（P<0.05）;3.化疗后3周治疗组与对照组相比,外周血三系细胞水平明显回升,差异有统计学意义P<0.05;4.对化疗后骨髓抑制的患者,治疗组在改善化疗患者的脾肾亏虚诸症如:神疲乏力、头晕目眩、心悸气短、纳呆食少和腰膝酸软等症状方面优于对照组,差异有统计学意义P<0.05;5.两组治疗后生存质量评分变化进行比较,两组均有改善,但治疗组人体功能状态改善情况明显优于对照组。差异有统计学意义（P<0.05）;结论:1.养阴生血膏方对恶性淋巴瘤化疗患者的骨髓具有一定保护作用,在一定程度上可以减轻骨髓抑制的发生及程度。2.养阴生血膏方配合化疗可以促进化疗后骨髓抑制的恢复,促进了化疗后外周血白细胞、血红蛋白、血小板等血细胞的回升,缩短了患者骨髓抑制的时间,进而使得患者的化疗得以顺利进行。3.在改善化疗后骨髓抑制的患者各种不适症状上,如:神疲乏力、纳呆食少、头晕目眩、心悸气短和腰膝酸软等,养阴生血膏方后均有较好的效果,治疗过程的生存质量得到较好的提高。4.养阴生血膏方的口感良好,携带方便,统计学分析的结果,未发现相关的毒副作用,安全性及实用性良好。5.本实验的观察结果,探索出了以养阴补肾,健脾生血为法的膏方改善恶性淋巴瘤化疗后骨髓抑制的研究思路,验证了恶性淋巴瘤化疗患者化疗过程中配合养阴生血膏方的治疗的有效性及安全性,临床观察效果收益良好。
廖建云[5]（2018）在《造血干细胞移植后免疫性溶血病的研究》文中认为背景免疫性溶血病（immune hemolytic disease,IHD）是造血干细胞移植（Hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）后严重的并发症。移植后免疫溶血性贫血（Post-HSCT IHD）,可以是异基因或自体免疫反应。异基因IHD是受者淋巴细胞与供体红细胞膜固有或粘附的抗原发生反应,即来自受者免疫细胞或抗体排异来自供者的红细胞抗原（Host versus Graft,HVG）。与此相反,移植后自体免疫性溶血被认为是供体的免疫细胞或抗体与供体来源红细胞抗原反应的结果,即来自供者免疫细胞或抗体排异供者红细胞膜固有或粘附的抗原发生反应（Graft versus Graft,GVG）。虽然一些中心已经报道了一些Post-HSCT IHD病例并讨论了病因和发病机制,ABO血型是一个重要的影响因素已被证明,但较少研究者涉及GVG和HVG的概念。基于对GVG和HVG的不同理解,患者会接受不同的治疗方案。之前,Post-HSCT IHD患者通常接受大剂量的激素治疗,并加强免疫抑制。溶血症状短暂缓解,但容易反复复发,长期使用激素等免疫抑制剂导致感染率及死亡率增加。因此,从2010年开始本中心采取相反的治疗策略,对Post-HSCT IHD患者减停免疫抑制剂或/和供者淋巴细胞输注,以及加用美罗华。后者可以阻止导致Post-HSCT IHD抗体的产生,不会阻碍供者T-淋巴细胞攻杀受者免疫细胞。这里,我们回顾性地分析了我们的资料,总结如下。目的通过对Post-HSCT IHD患者ABO血型不合的种类、供者植入嵌合率、非亲缘供者以及治疗效果的分析,阐明Post-HSCT IHD的GVG和HVG的属性,并制订适当的治疗方法。方法回顾性分析2010年1月至2017年3月本院707 HSCTs,分析的内容包括:年龄,性别,人类白细胞抗原（human leukoCYte antigen,HLA）ABO血型,疾病和移植种类。Post-HSCT IHD诊断标准:1:造血干细胞移植术后30天;2:血红蛋白≤80×109/L;3:需要规律输血;4:直接抗人球蛋白试验（Coombstest）阳性。治愈标准:1:无需继续输注红细胞;2:血红蛋白≥80×109/L,连续7天;3:Coombs test阴性;4:供受者植入嵌合率100%;5:受者血型抗体消失。治疗好转标准:仍未达到治愈标准,但输血较前减少50%。患者分组的标准:组1:受者血型抗体依然存在;组2:供受者植入混合嵌合体;组3:没有受者血型抗体,完全供者细胞植入（100%）。统计使用statal3卡方检验。结果35例发生Post-HSCT IHD。组1（n=16）,受者血型抗体依然存在。供受者均为ABO血型不合,完全供者独立植入,植入嵌合率为100%,但抗体滴度很高（≥移植前）或时间很长（≥移植后3个月）,本组发生IHD的中位时间为移植后3个月;组2（n=13）,植入均为混合嵌合体（Mixed Chimerism MC）,13例患儿植入混合率为75-98.8%,本组患者发生IHD的中位时间为移植后7.5个月。组3（n=6）,植入嵌合率为100%供者独立植入,其中4例患者为ABO血型不合,移植术后发生免疫溶血时血型均转为供者血型,3例患者同时合并GVHD（Graft versus host disease,GVHD）,5 例患者伴有巨细胞病毒（CMV）感染。组3患者发生IHD的中位时间为移植后8个月。组1患者移植后3个月受者的血型抗体仍存在,证明抗体来自受者细胞。组2均为植入不良（植入嵌合率<100%）直接证明受者细胞存在。组3没有直接的证据证明受者细胞的存在,尽管一些患者伴有GVHD,但从治疗反应观察,我们依然认为受者免疫细胞是存在的,可以通过免疫逃逸和免疫细胞藏匿在淋巴结内的理论来说明。post-HSCT IHD发生率为4.95%,360例ABO血型不相合的移植中,27例发生post-HSCT IHD,占7.50%,相反,在339例ABO血型相合的移植中,8例发生post-HSCT IHD,占2.36%。两者有统计学意义（p=0.001）。post-HSCT IHD发生率在A型血供者和0型血受者（A→0不合）配对中为10/40,B→0不合配对为2/54和AB→0配对为2/10,三者相比有统计学意义（p=0.029）。比较O→A,O→B,O→AB,A→B,B→A,AB→A,AB→B,A→AB和B→AB移植配对,没有发现统计学意义。植入不良与植入100%比较,（P=0.000,P<0.05）有统计学意义,植入不良较易发生免疫性溶血。亲缘供者移植后发生溶血的百分比是3.44%,无关供者是7.38%（p=0.019,P<0.05）无关供体移植后发生溶血的概率较大。全部35例发生post-HSCT IHD患者直接抗人球蛋白试验均阳性。35例患者通过给予遂渐减停免疫抑制剂,或/和利妥昔单抗（美罗华Rituximab）,或/和供者淋巴细胞输注（donor lymphocyte infusions,DLI）治疗后,全部治愈。其中7例遂渐减停免疫抑制剂治愈;11例加用美罗华治愈,13例在此基础上给予DLI。其中2例行DLI溶血未缓解,应用环磷酰胺（CY）+福达拉滨（FLU）清除受者体内淋巴细胞后,再行第2次供者外周血干细胞移植（小移植）后,溶血缓解。结论通过减停免疫抑制剂、加或不加用美罗华和给或不给DLI,通过35例移植后合并免疫性溶血病患者治愈的事实证明,导致post-HSCT IHD的细胞或抗体来自于受者细胞,即HVG。尽管组1与组2供者细胞嵌合率不同,我们的治疗原则是相同的,结果也是一致的,供者细胞嵌合率不能用来判定GVG还HVG。我们的结果也证明,A型血供者更易导致post-HSCT IHD,而且发生的时间也较早。移植后期高滴度受者血型抗体的存在是受者免疫细胞存在的直接证据。GVHD的存在也不能否认受者免疫细胞的存在,因为淋巴细胞有更强的免疫逃逸能力。减停免疫抑制剂、加或不加用美罗华和给或不给DLI,是治疗post-HSCT IHD的主要策略。
陈佳[6]（2018）在《急性髓系白血病诱导治疗及造血干细胞移植的对照研究与方案优化》文中认为【背景】急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）是一类具有较高异质性的血液系统肿瘤,在成人白血病中,AML是最为常见、死亡例数最多的白血病类型。除少部分低危组患者外,AML患者的长期生存率不足50%,总体预后不容乐观,究其原因,部分关键问题在于:（1）初治患者诱导治疗效果遭遇瓶颈:传统的阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C）联合蒽环类药物的诱导方案自1980年代年以来始终是一线推荐方案,三十余年诸多改进的尝试并未显着提高完全缓解（complete remission,CR）率;（2）缺乏HLA相合供体的患者,缓解后治疗缺乏明确方向:利用HLA全相合供体进行异基因造血干细胞移植是AML缓解后治疗的首选方案,但对于缺乏HLA全相合供体的患者,缓解后治疗策略仍不清晰;（3）替代供体移植并发症限制了AML患者预后的进一步提高:单倍体供体作为目前替代供体的主要来源,其较为突出的移植后并发症问题不仅影响了患者的预后,也降低了其生活质量。通过开展高质量的临床研究,探索并总结其中规律,有望为上述问题的解决提供基础和思路。【方法】针对AML患者,我们开展了一项回顾性和前瞻性临床对照研究。首先,通过一项III期随机临床试验（NCT02323022）,以传统的IA（伊达比星联合阿糖胞苷）方案为对照,系统性地评估新型诱导化疗方案——IAC方案（IA方案基础上加用克拉屈滨）治疗初治AML的有效性和安全性,并筛选了最佳适用人群。其次,通过回顾性和前瞻性临床研究（NCT02059720）,在缺乏HLA相合供体的中低危CR1患者中,比较自体移植（autologous stem cell transplantation,auto-SCT）和单倍体供体移植（haplo-identical donor stem cell transplantation,haplo-SCT）的疗效和预后,并进一步筛选影响预后的危险因素。最后,通过临床对照研究探讨异基因移植新模式——单倍体供体-脐血移植（haplo-cord SCT）治疗AML及其它血液疾病的价值,并初步分析其作用机制。【结果】在第一部分研究中,该临床试验纳入了391例初治AML患者,包括两组共263例患者接受减低或常规伊达比星剂量的IA方案（分别为Arm A和Arm B）,以及128例患者接受IAC方案（Arm C）,三组患者基线特征无明显差异。在遵照研究方案完成治疗和评估的353例患者中进行比较,在安全性相当的前提下,IAC方案治疗反应率和2年总生存率（overall survival,OS）较IA方案有升高趋势,但统计学意义尚不显着。然而,在45岁及以上人群和FLT3-ITD突变阴性的人群中,IAC方案显着优于传统IA方案。此外,多个层面比较结果显示减少IA方案中伊达比星剂量或可导致疗效下降。第二部分中回顾性和前瞻性研究分别纳入了195例和97例患者。两者结果均显示与haplo-SCT相比,auto-SCT后复发率较高而非复发死亡率（non-relapse mortality,NRM）较低,最终总体生存并不存在显着差异。但回顾性研究显示,中危组患者接受auto-SCT后不仅复发率较高,且NRM升高至与haplo-SCT患者相当,因此生存率劣于haplo-SCT患者。然而,一旦出现移植后复发,haplo-SCT与auto-SCT两组间的生存无显着差异,而中危组患者预后恶劣。预后多因素分析显示,移植前的残留病灶是独立影响因素。第三部分研究结果显示,在219例血液系统疾病和78例AML患者中,haplo-cord SCT与haplo SCT相比明显降低了NRM,复发率也下降或相似,从而总体及无病生存均获得显着改善。预后比较发现haplo-cord SCT患者中单倍体供体的有核细胞数及脐血HLA配合情况是重要的影响因素。实验室检测结果显示IL-27水平可能在其中发挥了重要作用。【结论】IAC方案可以在保证有效性和安全性的前提下,减少蒽环类的剂量,并提高45岁及以上人群和FLT3-ITD突变阴性人群这两类群体的CR率,是具有前景的诱导治疗新方案;减少IA方案中伊达比星的剂量将对疗效产生潜在的负面影响。处于CR1的中危组AML患者选择haplo-SCT的预后优于auto-SCT,但一旦出现复发预后依然恶劣,移植前清除残留病灶有望提高移植疗效。Haplo-cord SCT后并发症引起的死亡显着低于haplo-SCT,且抗白血病效应并不减弱甚至可能增强,有望进一步改善移植患者预后,但其中机制亟待进一步探索。
楚甜甜[7]（2018）在《恶性血液肿瘤患者血小板无效输注及干预研究》文中认为第一部分恶性血液肿瘤患者血小板无效输注及干预研究目的:血小板输注是血液病患者重要的止血措施之一,然而有相当一部分患者在治疗过程中可出现血小板无效输注（PTR）,PTR可增加出血风险,导致患者不良预后。恶性血液肿瘤患者合并血小板无效输注的病因较为复杂,目前的研究结果认为主要括非免疫性、免疫性以及血小板自身因素。对于血小板无效输注的治疗,包括丙种球蛋白在内的多种措施的治疗效果尚存在争议。本研究旨在分析我中心血小板无效输注患者的资料,探讨血液系统恶性肿瘤患者血小板无效输注的危险因素及丙种球蛋白的治疗效果。方法:回顾性分析2014年9月至2016年12月期间我院收治的73例恶性血液肿瘤合并血小板无效输注患者的临床资料。分析血小板无效输注的可能危险因素,并按输注血小板前有无静脉输注丙种球蛋白分为丙球组（n=23）和非丙球组（n=50）,并分析两组患者血小板无效输注改善情况。结果:恶性血液肿瘤患者发生血小板无效输注的危险因素主要包括感染、脾大、弥散性血管内凝血（DIC）以及移植物抗宿主病（GVHD）,感染所占比例最高（67.2%）。丙球组患者24小时血小板纠正增加指数（CCI）显着高于非丙球组（p=0.037）,48小时血小板纠正增加指数、72小时内血小板及红细胞输注量、出血评分均无显着差异。结论:恶性血液肿瘤患者发生血小板无效输注的所有危险因素中,感染所占比例最高,输注血小板前静脉应用丙种球蛋白可在短期内改善血小板无效输注状态。第二部分重组人凝血因子VIIa在出血合并血小板无效输注中的疗效分析目的:出血是恶性血液肿瘤患者常见且重要的并发症,可严重影响患者预后。重组人凝血因子VIIa（r FVIIa）为一基因工程合成的止血药物,目前主要批准用于治疗凝血因子Ⅷ或Ⅸ抑制物阳性的先天性血友病、获得性血友病、先天性凝血因子VII缺乏症患者出血的防治,但在出血合并血小板无效输注中的应用报道尚较少。在前期血小板无效输注的研究基础上,本文旨在进一步分析r FVIIa在出血合并血小板无效输注中的治疗效果。方法:回顾分析2014年6月至2016年12月期间我院收治的64例恶性血液肿瘤出血合并血小板无效输注患者的临床资料。所有患者按止血治疗方式分为r FVIIa组和对照组,r FVIIa组（n=32）患者接受r FVIIa的治疗,对照组（n=32）患者仅接受常规止血药物治疗,比较分析r FVIIa的止血效果及预后。结果:r FVIIa组与对照组患者基线资料基本匹配。r FVIIa组患者接受止血治疗后的24小时（84.3%vs.56.2%;p=0.014）,48小时（93.7%vs.73.8%;p=0.020）总体治疗反应率明显高于对照组,24小时（43.8%vs.18.8%;p=0.031）,48小时（50.0%vs.25.0%;p=0.039）及72小时（53.1%vs.25%;p=0.021）完全反应率（CR）显着高于对照组。r FVIIa组治疗后72小时出血评分（1.94±0.21 vs.2.59±0.21;p=0.029）,达有效止血的时间（3.11±0.40 vs.4.58±0.54天;p=0.034）,活化部分凝血活酶时间显着低于对照组（32.54±1.67 vs.39.56±2.45;p=0.021）。r FVIIa组治疗后72小时内红细胞输注量低于对照组,但无统计学意义（2.81±0.63 vs.3.52±0.51;p=0.388）。两组患者治疗后血小板输注量（p=0.490）,血小板计数增高值（p=0.275）,血红蛋白增加量（p=0.326）,住院时间（p=0.119）,凝血酶原时间（p=0.261）比较均无统计学差异。r FVIIa组与对照组比较其总体生存（OS）无统计学差异（p=0.240）。r FVIIa组达CR患者OS明显优于非CR患者（中位生存时间,282.5天vs.8天;p=0.020）。治疗过程中所有患者均无血栓并发症发生。结论:重组人凝血因子VIIa与常规止血药物相比可有效且安全止血,治疗后达CR患者总体生存优于非CR患者。
刘晓婷[8]（2017）在《供者淋巴细胞输注预防重型β-地中海贫血患者移植后排斥的应用研究》文中认为目的1.总结南方医院儿科移植中心337例重型β-地中海贫血非半相合移植结果及移植排斥的情况。2.回顾分析本移植中心30例移植后出现混合嵌合的重型地贫患者行供者淋巴细胞输注的情况,总结其输注适应症、输注剂量、输注时机、输注结果及并发症,探究供者淋巴细胞输注在预防重型β地贫移植后排斥中的作用。方法1.2011年6月到2016年6月,337例重型β地贫患者在南方医院儿科移植中心接受非半相合造血干细胞移植342次,337例患者中男195例,女142例,中位年龄6岁（3岁-15岁）,其中有5例行2次移植,大部分采用本NF.08.TM新预防处理方案。移植后观察植入情况、嵌合体状态、GVHD情况。2.上述337例接受HSCT的重型β地贫患者中有50例患者出现移植后混合嵌合体,予逐渐减用抗排斥药物,供者起源细胞仍持续下降者,予行分次渐增剂量供者淋巴细胞输注治疗。将50例患者分为4组,第1组患者MC为90%-95%（MC1级）,并行单纯减停免疫抑制剂组（n=20）;第2组为MC1级患者并行DLI 组（n=11）;第 3 组患者 MC 为 75%-90%（MC2 级）并行 DLI 组（n=13 例）;第4组患者MC<75%（MC3级）并行DLI组（n=6）。第1组行逐渐减停CSA并监测MC 比例;第2-4组减停免疫抑制剂后行DLI治疗,首次输注淋巴细胞数在（1-10）×107/kg之间,每1-2周复查嵌合体情况,如MC比例>95%,停止DLI,如MC 比例仍小于95%且无严重GVHD,可行下一次渐增剂量DLI治疗。DLI后监测血红蛋白及MC水平,观察是否出现GVHD等并发症,并采取相应干预措施。结果1.337例患者共接受342次移植,其中1例未植入,4例出现短暂植入,此5例接受二次移植,50例出现混合嵌合体,最终320例患者植入成功且无病存活,死亡17例。其中9例死于严重感染,4例死于严重GVHD,1例死于爆发性心肌炎,1例死于VOD,1例死于血小板减少导致颅内出血,1例死于肺部感染家长未及时就医。95例发生Ⅰ-Ⅱ度急性GVHD,12例发生Ⅲ-Ⅳ度急性GVHD,10例发生慢性GVHD。2.（1）第1～4组完全嵌合体转化率分别为100%,100%,85%,66.7%;第4组有2例出现GR（33.3%）;第1～4组GVHD的发生率分别为15%,27.3%,46.2%,33.3%;（2）对比第1组与第2组的GVHD发生率（15%VS 27.3%）P=0.638;（3）对比首次DLI时间≤80天与DLI时间>180天的患者,GVHD的发生率为（50%VS 10%）P=0.049;（4）对比 DLI 总剂量>1×107/kg 与≤1×107/kg,GVHD 的发生率为（50%VS 27.3%）P=0.142;（5）对比亲缘组移植及非亲缘组移植,GVHD的发生率为（41%VS 25%）P=0.672。（6）对比脐血移植及非脐血移植,GVHD的发生率为（25%VS 38.5%）P=1.0。结论1.337例重型β地贫患者HSCT总体生存率,无病生存率,排斥率,混合嵌合体率,治疗相关死亡率分别是95%,94.2%,1.5%,15%,5%。其中重症感染及GVHD是引起移植后死亡的重要因素。2.重型β地贫患者移植后出现MC1级,予逐渐减停免疫抑制剂或同时行DLI治疗,两者效果相同且DLI组GVHD发生率高,所以MC1级患者应首选观察及调整免疫抑制剂策略。3.移植后出现MC2-3级,排斥风险大,予分次渐增剂量DLI,可有效逆转不稳定嵌合体为完全供者嵌合体;4.DLI后GVHD与DLI时间相关,在移植后≤180d给予DLI的患者,GVHD的发生率较高;5.DLI后GVHD与DLI输注细胞数无统计学差异,不排除样本数量小对统计结果影响.
许文锋[9]（2015）在《单倍体干细胞联合无关脐带血序贯移植治疗儿童恶性血液病》文中研究表明研究背景:环磷酰胺后置（Post-Transplant Cyclophosphamide,PT/Cy）单倍体异基因造血干细胞移植（Haplo-SCT）是美国NIH发展的一种新的Haplo-SCT移植方案。我们试用了这一方案,但出现了较多的移植后全血细胞减少（Cytopenia）及复发（Relapse）。为了改善这一移植结果,我们设计了单倍体干细胞联合无关脐血序贯移植的前瞻性移植方案来进行进一步的临床研究。目的:1.探讨单倍体干细胞联合无关脐血序贯移植是否能降低PT/Cy-Haplo-SCT的非复发死亡率;2.探讨单倍体干细胞联合无关脐血序贯移植是否能降低PT/Cy-Haplo-SCT的复发率;3.研究大剂量单倍体干细胞移植能否改善造血恢复。方法将我中心自2009年6月到2014年12月所完成的环磷酰胺后置单倍体移植的46例儿童恶性血液病病人分为两组,分别为南方10方案组（NF-10-PT/Cy,单纯单倍体移植组,n=25）和南方1 3方案组（NF-13-PT/Cy,单倍体+无关脐血移植组,n=21）。比较两组移植后总体生存率（OS）,无病生存率（DFS）,非复发死亡率（NRM）和复发率（RI）,以及造血重建时间和移植后并发症等。结果南方13方案组与南方10方案组在移植并发症的发生率比较,aGVHD分别为33%和44%;其中Ⅱ～Ⅳ度的aGVHD发生率分别为9.5%和28%。cGVHD分别为14.2%和12%;HC分别为9.5%和24%;Septicemia分别为0%和8%;Cytopenia分别为14%和40%;南方13方案组各种并发症均低于南方10方案组。南方13方案组造血重建时间短于南方10方案组。说明南方13方案组血细胞重建时间短,造血功能恢复比较快,移植后骨髓抑制时间缩短,利于血细胞的生长。比较南方13方案组和南方10方案组的OS（66.7%比28%,p=0.013）,DFS（57%比28%,p=0.025）,NRM（23.8%比40%,p=0.026）和RI（14.3%比32%,p=0.161）,南方13方案组疗效显着优于南方10方案组。结论单倍体干细胞联合无关脐血序贯移植改善了 OS、DFS和降低了 NRM。虽然RI降低没有统计学意义,但下降超过50%。大剂量单倍体干细胞移植虽然没有改善粒系植入时间,但显着缩短了 PLT的植入时间。大剂量单倍体干细胞输入但并没有增加GVHD的发生率。
余喆[10]（2007）在《改良非清髓造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血的临床与基础研究》文中研究说明目的：1、观察、研究改良非清髓造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血患者的血象、骨髓象、骨髓造血祖细胞体外培养恢复情况、临床有效率、长期生存率及死亡率,探讨改良非清髓造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血的可行性、优越性、适应征及不良反应,为临床上治疗重型再生障碍性贫血提供安全有效的治疗方案。2、观察重型再生障碍性贫血患者在改良非清髓造血干细胞移植的治疗前、后“骨髓CD34+细胞Fas抗原表达及血浆sFas水平、T细胞亚群、造血负调控因子（IFN-r、IL-2）水平”的变化,探讨其临床意义,为进一步判断临床应用改良非清髓造血干细胞移植治疗急性重型再生障碍性贫血的可行性及疗效,监测患者病情发展程度,判断预后提供客观理论依据。材料与方法：1、收集济南军区总医院血液科2001年8月至2005年11月住院的30例利用改良非清髓造血干细胞移植治疗的重型再生障碍性贫血患者的基本资料。①研究与供者配型完全相合的重型再生障碍性贫血患者移植后造血恢复情况、并发症发生情况、临床疗效,以60例药物治疗的重型再生障碍性贫血患者作为对照组。②研究与供者配型不完全相合的重型再生障碍性贫血患者移植后造血恢复情况、并发症发生情况、临床疗效。③研究供者非亲缘关系的重型再生障碍性贫血患者采用脐血移植后造血恢复情况、并发症发生情况、临床疗效。④比较重型再生障碍性贫血Ⅰ型患者与重型再生障碍性贫血Ⅱ型患者移植后造血恢复、并发症发生及临床疗效。并对其进行统计、归纳、总结。2、收集济南军区总医院血液科2001年8月至2005年11月住院30例利用改良非清髓造血干细胞移植治疗的重型再生障碍性贫血患者移植前、移植后3个月、6个月、1年的外周血、骨髓样本,16例健康志愿者作为正常对照组。外周血T淋巴细胞亚群及骨髓CD34+细胞Fas抗原表达荧光标记均用直接免疫法以流式细胞仪检测,采用双夹心酶联免疫吸附剂测定法检测血浆sFas水平及造血负调控因子（IFN-r、IL-2）水平。结果：1、30例利用改良非清髓性造血干细胞移植治疗的SAA患者24例（80%）达到基本治愈,且长期生存。其中10例供者为有血缘关系且人白细胞抗原完全相合的重型再生障碍性贫血患者,造血恢复较药物治疗快,严重并发症少,长期生存率高。2、2例供者为有血缘关系且人白细胞抗原不完全相合（5/6）的重型再生障碍性贫血患者,利用改良非清髓性造血干细胞移植治疗同样取得较为理想的临床疗效,血象、骨髓象及造血祖细胞恢复快,其中1例达到基本治愈、目前已长期、无病生存2年。3、无血缘关系的改良非清髓脐血造血干细胞移植较外周血造血干细胞移植造血重建略缓慢,但也能获得较快速造血重建,严重并发症少,移植风险性较低,长期生存率高。4、重型再生障碍性贫血Ⅰ型患者较重型再生障碍性贫血Ⅱ型患者造血恢复快,并发症少且轻,预后佳,生存率高。而重型再生障碍性贫血Ⅱ型患者,特别是一般情况差、曾多次输血,产生血小板抗体的患者移植效果不佳。5、重型再生障碍性贫血患者骨髓CD34+Fas+细胞表达显着高于正常对照（P<0.05）,且重型再生障碍性贫血Ⅰ型患者较重型再生障碍性贫血Ⅱ型显着增高（P<0.05）。重型再生障碍性贫血患者血浆sFas显着低于正常（P<0.05）,且重型再生障碍性贫血Ⅰ型患者较重型再生障碍性贫血Ⅱ型显着降低（P<0.05）。骨髓CD34+Fas+细胞百分率随着病程的延长逐渐降低,与病程呈负相关；血浆sFas水平随着病程的延长逐渐升高,与病程呈正相关。6、重型再生障碍性贫血患者大部分存在T淋巴细胞亚群异常及IFN-r、IL-2显着高于正常对照（P<0.05）,且重型再生障碍性贫血Ⅰ型患者较重型再生障碍性贫血Ⅱ型显着（P<0.05）。治疗前存在T细胞亚群异常及IL-2、IFN-r增高的患者较治疗前不存在T细胞亚群异常及IL-2、IFN-r增高的患者临床有效率高。7、改良非清髓性造血干细胞移植治疗效果佳的患者免疫异常指标在治疗后可得以纠正,重型再生障碍性贫血Ⅱ型患者较重型再生障碍性贫血Ⅰ型患者恢复慢。结论：1、改良非清髓性外周血造血干细胞移植治疗对有血缘关系、人白细胞抗原相合和不完全相合的重型再生障碍性贫血患者疗效确切,是重型再生障碍性贫血患者治疗首选。2、脐血造血干细胞移植是重型再生障碍性贫血患者未找到合适配型时及时治疗的首选。该方法特别适合于儿童,对体重较轻的成年人,亦可根据情况选用。3、造血干细胞移植不作为重型再生障碍性贫血Ⅱ型患者治疗首选,但当多种药物规范治疗效果均不佳或此类患者病变进展前心肺肝肾功能良好,且血制品输注次数少、人白细胞抗原配型完全相合的供者可考虑造血干细胞移植。4、Fas/FasL系统在SAA患者发病机制中传递细胞凋亡信号和参与T细胞介导的细胞杀伤过程中发挥重要作用,患者骨髓CD34+Fas+细胞百分率及血浆sFas水平与病程有关。5、大部分重型再生障碍性贫血患者存在细胞免疫异常,以T淋巴细胞亚群失调及多种造血负调控因子异常增高为特征,重型再生障碍性贫血Ⅰ型较重型再生障碍性贫血Ⅱ型明显。进一步提示SAA患者体内异常增高及活化的免疫效应细胞,对骨髓造血细胞的直接或间接损伤是导致SAA发生的重要机制,同时患者术前T细胞亚群及IL-2、IFN-r水平可作为预后预测的参考指标。6、改良NSCT能纠正Fas/FasL系统在SAA发病过程中的异常免疫,特别是重型再生障碍性贫血Ⅰ型,较重型再生障碍性贫血Ⅱ型恢复快,临床有效率高。
二、脐血输注预防化疗患者白细胞减少的疗效观察（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、脐血输注预防化疗患者白细胞减少的疗效观察（论文提纲范文）
（1）清髓性非血缘脐血移植术后急性移植物抗宿主病的高危因素和血清生物标志物探究（论文提纲范文）
| 英文缩略词一览表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 第一部分 清髓性非血缘脐血移植术后急性移植物抗宿主病的发生率、危险因素及其对预后的影响 |
| 1.前言 |
| 2.材料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 研究方法 |
| 2.3 脐血移植方案及流程 |
| 2.4 aGvHD的定义和分度标准 |
| 2.5 其他观察指标及定义 |
| 3.结果 |
| 3.1 患者、移植物特征及植入结果 |
| 3.2 UCBT后 aGvHD的发生情况 |
| 3.3 发生Ⅱ-Ⅳ度aGvHD的单因素和多因素分析 |
| 3.4 Ⅱ-Ⅳ度aGvHD对预后的影响 |
| 4.讨论 |
| 5.结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 单份非血缘脐血移植后急性移植物抗宿主病的血清生物标志物探究 |
| 1.前言 |
| 2.材料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 移植流程 |
| 2.3 生物标志物的测定 |
| 2.4 统计学方法 |
| 3.结果 |
| 3.1 患者、移植物特征和移植结果 |
| 3.2 脐血移植后早期并发症 |
| 3.3 移植后血清生物标志物水平变化 |
| 4.讨论 |
| 5.结论 |
| 参考文献 |
| 附录 个人简历 |
| 致谢 |
| 综述 急性移植物抗宿主病的生物学标志物研究进展 |
| 参考文献 |
（2）双阴性T细胞治疗移植后复发的急性髓系白血病安全性及有效性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 第一部分 脐带血移植挽救性治疗26例未缓解恶性血液病患者结果分析 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 第二部分：DNT细胞分离体外扩增培养及杀伤实验 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 第三部分 改良的DLI(第三方健康供者来源的DNT细胞）治疗allo-HSCT后复发的AMIL单中心的临床研究 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 无关供体脐带血移植治疗血液系统恶性疾病以及脐血移植后复发的处理 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读博士期间发表学术论文 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
| 外文论文1 |
| 外文论文2 |
（3）靶向CD19抗原的新型嵌合抗原受体NK细胞的优化构建和功能研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 1 前言 |
| 1.1 CAR-T的抗肿瘤研究和构建策略 |
| 1.2 人工CAR的结构 |
| 1.2.1 胞外抗原结合区 |
| 1.2.2 胞内细胞信号传导区与跨膜链接区 |
| 1.2.3 CAR-T的抗肿瘤机制及进展 |
| 1.3 CAR-T技术研究和临床应用的瓶颈 |
| 1.3.1 细胞因子风暴 |
| 1.3.2 脱靶效应 |
| 1.3.3 实体瘤应用瓶颈 |
| 1.3.4 转染载体的缺陷 |
| 1.3.5 移植物抗宿主反应与免疫细胞活性维持 |
| 1.3.6 免疫抑制作用 |
| 1.3.7 CAR-T细胞来源的限制 |
| 1.4 NK细胞为代表的非特异性免疫细胞研究 |
| 1.4.1 NK细胞的生物学特性研究 |
| 1.4.2 NK细胞对肿瘤的杀伤机理 |
| 1.5 NK细胞在治疗中的研究进展 |
| 1.5.1 针对血液肿瘤的NK细胞过继性免疫治疗研究 |
| 1.5.2 针对实体瘤的NK细胞相关免疫研究 |
| 1.6 人工CAR修饰的NK细胞构建与研究进展 |
| 1.6.1 CAR-NK分子靶点 |
| 1.6.2 CAR改造NK细胞的临床应用 |
| 1.7 CAR-NK相关的细胞因子介导的内源性NK细胞活化 |
| 1.8 非特异性免疫细胞的选择 |
| 1.8.1 CIK细胞的生物学特性和抗瘤特点研究 |
| 1.8.2 NK细胞来源与筛选 |
| 1.9 特异性分子靶点的研究与选择 |
| 1.10 本研究的目的和意义 |
| 2 CIK细胞人工CAR改造研究 |
| 2.1 材料与仪器 |
| 2.1.1 实验细胞株与质粒 |
| 2.1.2 主要仪器与设备 |
| 2.1.3 主要实验试剂及耗材 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 外周血单个核细胞的分离和培养 |
| 2.2.2 CAR-T细胞与CAR-CIK细胞的体外制备和体外扩增培养 |
| 2.2.3 CAR表达载体的构建及转化 |
| 2.2.4 病毒转导与检测 |
| 2.2.5 CAR-T细胞体外扩增 |
| 2.2.6 CAR-CIK细胞体外扩增 |
| 2.2.7 细胞计数及细胞形态增殖情况观察 |
| 2.2.8 CAR-CIK和CAR-T细胞免疫表型的检测 |
| 2.2.9 CAR-CIK和CAR-T细胞体外抗肿瘤活性的研究 |
| 2.2.10 统计学方法 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 CAR-T细胞和CAR-CIK细胞体外制备和扩大培养 |
| 2.3.2 设计并构建Psb1576-CD19-CAR重组载体 |
| 2.3.3 扩增CD19片段重组质粒构建和慢病毒的制备 |
| 2.3.4 CD19抗原过表达靶细胞稳定株构建 |
| 2.3.5 CD19-CAR在T细胞中的转导效率和免疫表型 |
| 2.3.6 CD19-CAR在CIK细胞中的转导效率和免疫表型 |
| 2.3.7 杀伤后细胞因子释放能力检测 |
| 2.3.8 CIK和CAR-T细胞体外靶向细胞杀伤能力分析比较 |
| 2.4 本章小结 |
| 3 NK细胞系的人工CAR改造研究 |
| 3.1 实验细胞株与材料试剂 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 细胞培养 |
| 3.2.2 目的片段的PCR扩增和胶回收 |
| 3.2.3 表达GFP、IL-15和4-1BB基因的重组载体的构建及转化 |
| 3.2.4 病毒转导 |
| 3.2.5 流式细胞技术检测CAR阳性细胞比例以及表型分析 |
| 3.2.6 乳酸脱氢酶(LDH)释放法检测CAR-NK-92细胞杀伤活性 |
| 3.2.7 细胞因子释放能力检测 |
| 3.2.8 统计学分析 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 CAR-NK-92重组质粒的设计 |
| 3.3.2 CAR-NK-92重组质粒的载体构建 |
| 3.3.3 CAR-NK-92重组质粒的筛选验证与载体包装和滴度测定 |
| 3.3.4 CAR-NK-92细胞的构建与免疫表型检测 |
| 3.3.5 不同浓度条件培养基对NK细胞扩增倍数的影响 |
| 3.3.6 不同浓度的条件培养基对NK细胞扩增以及活化表型的影响 |
| 3.3.7 CD19-CAR-NK-92细胞体外靶向识别杀伤能力检测 |
| 3.3.8 杀伤后细胞因子释放能力检测 |
| 3.4 本章小结 |
| 4 脐血来源的NK细胞人工CAR改造研究 |
| 4.1 实验用细胞材料及试剂配制 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 脐血单个核细胞分离方法 |
| 4.2.2 脐血NK细胞分离方法 |
| 4.2.3 脐血NK细胞体外扩增培养 |
| 4.2.4 CAR表达载体的改造 |
| 4.2.5 针对NK细胞改良的CD19-CAR载体转导 |
| 4.2.6 CAR-NK细胞体外优化培养 |
| 4.2.7 脐血CAR-NK细胞免疫表型及重要功能性分子表达检测 |
| 4.2.8 脐血CAR-NK细胞对靶细胞的细胞毒作用检测 |
| 4.2.9 细胞因子释放能力检测 |
| 4.2.10 体内动物实验 |
| 4.2.11 过氧化物酶染色法 |
| 4.2.12 细胞总RNA提取与qRT-PCR检测基因表达水平 |
| 4.2.13 免疫印迹实验 |
| 4.2.14 细胞单基因测序与生信分析 |
| 4.2.15 临床研究试验前期方案设计 |
| 4.2.16 统计学数据处理分析 |
| 4.3 实验结果 |
| 4.3.1 CAR-NK重组质粒的构建 |
| 4.3.2 脐血来源的NK细胞筛选与扩增培养 |
| 4.3.3 重组CD19-CAR载体的转导及转导效率检测 |
| 4.3.4 CD19-CAR-NK细胞分子表达 |
| 4.3.5 NK细胞对靶细胞杀伤作用的测定 |
| 4.3.6 杀伤后细胞因子释放能力检测 |
| 4.3.7 CD19-CAR-NK细胞的动物体内药效检测 |
| 4.3.8 CD19-CAR-NK细胞的动物体内安全性检测 |
| 4.3.9 CD19-CAR-NK细胞的动物模型中药代动力学 |
| 4.3.10 CD19-CAR-NK细胞的高通量测序分析 |
| 4.3.11 CD19-CAR-NK细胞的基因功能分类分析 |
| 4.3.12 CD19-CAR-NK细胞的细胞生物学调控 |
| 4.3.13 临床试验样本病理学分析 |
| 4.3.14 CD19-CAR-NK细胞临床预实验研究 |
| 4.3.15 CD19-CAR-NK细胞临床研究前患者样本分析 |
| 4.4 本章小结 |
| 5 讨论 |
| 5.1 非特异性免疫细胞人工CAR的构建及细胞生物学研究 |
| 5.2 体外非特异性细胞扩增活化体系的优化 |
| 5.3 非特异性免疫细胞的选择与理论依据 |
| 5.3.1 CIK细胞方案 |
| 5.3.2 NK-92细胞方案 |
| 5.3.3 脐血NK细胞方案 |
| 5.4 CAR-NK的体内药效和基因表达谱分析 |
| 5.5 超越CAR-T的新型CAR-NK的优势与发展 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表的学术论文及成果 |
| 致谢 |
| 附件 |
| 博士学位论文修改情况确认表 |
（4）养阴生血膏方治疗恶性淋巴瘤化疗后骨髓抑制的效果观察（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 第一章 文献研究 |
| 1.1 淋巴瘤的概述 |
| 1.2 化疗药物的分类、作用机制及副作用 |
| 1.2.1 烷化剂 |
| 1.2.2 抗代谢药 |
| 1.2.3 抗肿瘤抗生素 |
| 1.2.4 抗肿瘤植物药 |
| 1.2.5 铂类 |
| 1.2.6 抗肿瘤激素 |
| 1.2.7 靶向抗肿瘤药物[9] |
| 1.3 西医对化疗后骨髓抑制的认识 |
| 1.3.1 化疗药物骨髓抑制的机制 |
| 1.3.2 骨髓抑制的血液学变化 |
| 1.3.3 骨髓抑制的病理变化 |
| 1.3.4 目前骨髓抑制的西医治疗及预防 |
| 1.3.5 骨髓抑制的临床预防措施 |
| 1.4 淋巴瘤的中医病因病机 |
| 1.5 中医对化疗后骨髓抑制的认识及现代研究 |
| 1.6 膏方的发展及优势 |
| 1.6.1 膏方发展简史 |
| 1.6.2 膏方的特点 |
| 1.6.3 膏方的现代药理相关研究 |
| 第二章 临床研究 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 研究方法 |
| 2.3 诊断标准 |
| 2.4 纳入标准 |
| 2.5 排除标准 |
| 2.6 剔除标准 |
| 2.7 中止研究标准 |
| 2.8 研究方法与步骤 |
| 2.9 观察指标 |
| 2.10 疗效评定标准 |
| 2.11 统计学处理 |
| 第三章 研究结果 |
| 3.1 一般资料分析 |
| 3.2 研究结果 |
| 3.2.1 化疗前血象变化情况 |
| 3.2.2 化疗后1周两组血象及骨髓抑制程度比较 |
| 3.2.3 化疗后2周两组血象情况比较 |
| 3.2.4 化疗前及化疗后3周两组血象情况比较 |
| 3.2.5 主要症状疗效比较 |
| 3.2.6 卡式评分的变化情况 |
| 3.2.7 肿瘤负荷指标的比较 |
| 3.2.8 安全性指标的对比 |
| 3.2.9 不良反应及输血情况比较 |
| 3.2.10 升白针使用情况比较 |
| 第四章 讨论 |
| 4.1 养阴生血膏方拟方原则及理论基础 |
| 4.2 养阴生血法立法依据的探讨 |
| 4.3 养阴生血膏方方药组成及功效分析 |
| 4.4 膏方用药的现代药理研究 |
| 4.5 疗效分析 |
| 4.6 存在问题及展望 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 在校期间发表论文情况 |
| 致谢 |
| 统计学审核证明 |
（5）造血干细胞移植后免疫性溶血病的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 1.1 资料与方法 |
| 1.2 治疗 |
| 2.0 结果 |
| 3.0 讨论 |
| 4.0 移植后免疫性溶血的预防 |
| 5.0 研究创新之处 |
| 参考文献 |
| 缩略词中英文对照表 |
| 成果 |
| 致谢 |
（6）急性髓系白血病诱导治疗及造血干细胞移植的对照研究与方案优化（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第一部分 克拉屈滨联合IA方案诱导治疗初治患者的前瞻性临床试验 |
| 引言 |
| 方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 中低危患者初次缓解后自体移植与单倍体供体移植的疗效对照研究 |
| 引言 |
| 方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 单倍体-脐血造血干细胞移植临床疗效研究 |
| 引言 |
| 方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表的论文与其它学术成果 |
| 致谢 |
（7）恶性血液肿瘤患者血小板无效输注及干预研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 第一部分 恶性血液肿瘤患者血小板无效输注及干预研究 |
| 前言 |
| 病例和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 重组人凝血因子VIIa在出血合并血小板无效输注中的疗效分析 |
| 前言 |
| 病例和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表的文章 |
| 参加的学术活动 |
| 英文缩写注释表 |
| 致谢 |
（8）供者淋巴细胞输注预防重型β-地中海贫血患者移植后排斥的应用研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 异基因造血干细胞移植治疗337例重型β-地中海贫血患者 |
| 1.1 资料与方法 |
| 1.2 结果 |
| 1.3 讨论 |
| 第二部分 供者淋巴细胞输注预防30例重型地贫移植后排斥研究 |
| 2.1 病例和方法 |
| 2.2 统计分析方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.4 讨论 |
| 参考文献 |
| 成果 |
| 缩略词表 |
| 致谢 |
（9）单倍体干细胞联合无关脐带血序贯移植治疗儿童恶性血液病（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 前言 |
| 第二章 研究对象与方法 |
| 一、研究对象及干细胞采集 |
| 二、预处理方案 |
| 三、移植并发症的防治 |
| 四、移植后植入效果评估 |
| 五、随访 |
| 六、统计学方法 |
| 第三章 结果 |
| 一、两组患者年龄、性别及供者来源 |
| 二.两组病人疾病构成比 |
| 三.供者位点不合及干细胞输注情况 |
| 四、移植并发症的发生 |
| 五、移植后造血重建情况 |
| 六、移植后总体生存率、无病生存率、移植相关死亡率、非复发死亡率等分析 |
| 七、患者移植后死亡的原因 |
| 八.植入监测结果 |
| 第四章 讨论 |
| 第五章 结论 |
| 参考文献 |
| 中英文缩略词表 |
| 成果 |
| 致谢 |
（10）改良非清髓造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血的临床与基础研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 改良非清髓性造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血的临床研究 |
| 前言 |
| 第一节 改良非清髓外周血造血干细胞移植治疗亲缘性,HLA全相合的重型再生障碍性贫血的临床研究 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 第二节 改良非清髓外周血造血干细胞移植治疗亲缘性,HLA不全相合的重型再生障碍性贫血的临床研究 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 第三节 改良脐血造血干细胞移植治疗无血缘关系的重型再生障碍性贫血的临床研究 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 第四节 改良非清髓造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血Ⅰ型和重型再生障碍性贫血Ⅱ型的临床比较 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 改良非清髓性造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血的基础研究 |
| 前言 |
| 第一节 重型再生障碍性贫血移植前后Fas抗原表达、血浆sFas水平研究 |
| 第一节 重型再生障碍性贫血移植前后Fas抗原表达、血浆sFas水平研究 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 第二节 重型再生障碍性贫血移植前后外周血T细胞亚群与造血负调控因子的研究 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
四、脐血输注预防化疗患者白细胞减少的疗效观察（论文参考文献）
- [1]清髓性非血缘脐血移植术后急性移植物抗宿主病的高危因素和血清生物标志物探究[D]. 江慧敏. 安徽医科大学, 2021(01)
- [2]双阴性T细胞治疗移植后复发的急性髓系白血病安全性及有效性研究[D]. 姚雯. 山东大学, 2020(04)
- [3]靶向CD19抗原的新型嵌合抗原受体NK细胞的优化构建和功能研究[D]. 曹韪凡. 东北林业大学, 2020
- [4]养阴生血膏方治疗恶性淋巴瘤化疗后骨髓抑制的效果观察[D]. 夏思. 广州中医药大学, 2019(03)
- [5]造血干细胞移植后免疫性溶血病的研究[D]. 廖建云. 南方医科大学, 2018(06)
- [6]急性髓系白血病诱导治疗及造血干细胞移植的对照研究与方案优化[D]. 陈佳. 苏州大学, 2018(12)
- [7]恶性血液肿瘤患者血小板无效输注及干预研究[D]. 楚甜甜. 苏州大学, 2018(01)
- [8]供者淋巴细胞输注预防重型β-地中海贫血患者移植后排斥的应用研究[D]. 刘晓婷. 南方医科大学, 2017(05)
- [9]单倍体干细胞联合无关脐带血序贯移植治疗儿童恶性血液病[D]. 许文锋. 南方医科大学, 2015(01)
- [10]改良非清髓造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血的临床与基础研究[D]. 余喆. 泰山医学院, 2007(03)
标签：白细胞减少论文; 重型再生障碍性贫血论文; 造血干细胞移植论文; 化疗药物论文; 血小板论文;