一、美罗培南等18种β-内酰胺类抗生素对产酶株的抗菌作用（论文文献综述）
宗辉,孙钰芳,陈思敏,安毛毛,慎慧[1]（2022）在《β-内酰胺酶抑制剂复方制剂研究进展》文中认为近年来,临床上多重耐药革兰阴性菌引起感染的死亡率居高不下。β-内酰胺酶是革兰阴性菌对多种β-内酰胺类抗生素耐药的主要原因。目前,治疗耐药革兰阴性菌感染的抗菌药物研发遭遇瓶颈,21世纪以来未见基于新靶点的小分子药物上市。近年来,新药研发机构逐渐聚焦于开发β-内酰胺酶抑制剂,旨在通过克服β-内酰胺酶介导的耐药性提高现有抗菌药物的临床疗效。头孢他啶-阿维巴坦在临床上的成功应用,使β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂成为最有望解决临床多重耐药革兰阴性菌感染的策略。本文对近年来有关β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的相关研究和临床应用进展进行综述,并对未来β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的研究方向进行了展望。
张平,彭春丹,王健美,石春红[2]（2021）在《美罗培南及其注射剂无菌检查方法的优化》文中提出目的:建立并优化美罗培南及其注射剂的无菌检查方法。方法:采用薄膜过滤法,摸索去除美罗培南抑菌性的方法,通过接种6株阳性试验菌的生长情况进行对比分析。结果:采用薄膜过滤法,添加β-内酰胺酶Ⅳ作为中和剂,以0.1%无菌蛋白胨水溶液500 mL进行冲洗,6株阳性试验菌生长良好。结论:β-内酰胺酶Ⅳ作为美罗培南无菌检查方法的中和剂,能有效去除其抑菌性,并能应用于美罗培南及其注射剂的无菌检查,该方法准确,能有效控制该产品的质量。
周永林[3]（2021）在《齐墩果酸抑制β-内酰胺酶和细菌性溶血素活性作用及其机制研究》文中研究说明近年来抗菌药物在畜牧养殖过程中的广泛应用与细菌耐药性形成已成恶性循环,同时诱导和加速多种耐药菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的出现和流行,导致抗生素治疗日趋无效。金黄色葡萄球菌是兽医临床上重要的病原菌,可导致乳房炎和肺炎等多种疾病,严重威胁畜禽养殖业的发展。金黄色葡萄球菌可通过分泌β-内酰胺酶对β-内酰胺类抗生素产生抗性,舒巴坦等竞争性酶抑制剂对B类金属β-内酰胺酶抑制作用差,而MRSA如USA300携带多种金属β-内酰胺酶,这使得耐药金黄色葡萄球菌感染的防控难度加大。此外,在NDM-1耐药酶未报道之前,碳青霉烯类抗生素一直被用于治疗临床上严重耐药肠杆菌的感染。然而,随着NDMs和KPCs等碳青霉烯酶的出现和广泛传播,导致所有β-内酰胺类抗生素在碳青霉烯酶阳性菌感染后治疗无效。而且临床上已经出现同时携带ndm和mcr基因的大肠杆菌等革兰氏阴性菌。因此,临床上迫切需要研发广谱β-内酰胺酶抑制剂协同抗菌药物以控制携带β-内酰胺酶耐药菌尤其耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染。细菌性溶血素是细菌在致病过程中所分泌的一类重要毒力蛋白,常见的细菌性溶血素包括金黄色葡萄球菌溶血素Hla,李斯特菌溶血素LLO、肺炎链球菌溶血素PLY和猪链球菌溶血素SLY等。细菌性溶血素可裂解组织细胞和协助细菌逃避机体免疫攻击和获取营养,在细菌感染建立过程中发挥着不可或缺的作用。如金黄色葡萄球菌溶血素敲除菌株在细菌性肺炎、乳房炎和肾炎等模型中毒力显着减弱,甚至缺失。因此,以细菌性溶血素为药物靶点进行抑制剂筛选是抑制细菌致病性的一种有效策略。综上,筛选获得一种可同时抑制耐药酶和毒力因子的天然化合物,这将可能极大的提高耐药致病菌感染的治疗效果,同时减少开发药物的成本。本研究最初的目标是通过酶活性抑制试验从天然化合物中筛选出一种可抑制金黄色葡萄球菌携带的β-内酰胺酶活性的抑制剂。经筛选发现,齐墩果酸可显着抑制金黄色葡萄球菌携带的β-内酰胺酶的水解活性,同时对主要碳青霉烯酶如NDM-1、KPC-2和VIM-1也有显着的抑制作用,而对头孢菌素酶Amp C和超广谱β-内酰胺酶的抑制作用不显着。此外,加入不同金属离子进行酶活性抑制试验发现,齐墩果酸仅在锌离子存在的缓冲液中对NDM-1的抑制作用受到影响,在其它金属离子存在的缓冲液中无显着影响,提示齐墩果酸并非特异性金属离子螯合剂。本研究进一步通过棋盘法最小抑菌浓度试验、生长曲线试验、时间-杀菌曲线试验和细菌染色试验等验证了齐墩果酸及其类似物可显着增强β-内酰胺类抗生素对β-内酰胺酶阳性金黄色葡萄球菌和碳青霉烯酶阳性肠杆菌的抗菌作用（FIC≤0.33±0.07）,而舒巴坦仅对金黄色葡萄球菌与β-内酰胺类抗生素具有显着的协同效果,而与美罗培南联合对NDM-1阳性大肠杆菌无显着的协同效果。齐墩果酸在远大于32μg/m L浓度条件下对受试菌株的生长无显着影响。此外,本研究结果显示,齐墩果酸单独使用不会诱导耐甲氧西林金黄色葡萄球菌USA300和NDM-1阳性大肠杆菌ZJ487对β-内酰胺类抗生素产生耐药性,而耐甲氧西林金黄色葡萄球菌USA300在β-内酰胺类抗生素压力下可产生严重的耐药性。为确定齐墩果酸联合β-内酰胺类抗生素的体内协同效果,本研究建立了小鼠耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染肺炎模型,通过小鼠存活率、肺组织菌落定殖、肺组织β-内酰胺酶活性检测、靶器官病理变化和炎症反应等指标评价齐墩果酸与β-内酰胺类抗生素的体内协同效果。与单独青霉素G钠治疗相比,齐墩果酸联合青霉素G钠治疗后金黄色葡萄球菌感染小鼠的存活率提高50.0%,而舒巴坦联合青霉素G钠治疗后的存活率提高37.5%,略差于齐墩果酸联合组。此外,单独齐墩果酸对金黄色葡萄球菌感染小鼠具有一定的治疗效果,这提示齐墩果酸在针对金黄色葡萄球菌感染过程还具有其它药理学作用,我们推测其可能抑制了金黄色葡萄球菌致病相关毒力因子。为验证上述推测,本研究通过溶血试验和细胞保护试验等进行了验证,结果显示齐墩果酸及其类似物在4μg/m L浓度条件下可显着抑制多种不同的细菌性溶血素的溶红细胞活性,齐墩果酸可显着降低MH-S细胞和A549细胞由金黄色葡萄球菌溶血素Hla介导的损伤。这一结果进一步证实了齐墩果酸单独使用可降低耐药金黄色葡萄球菌的致病性从而发挥保护作用。本研究通过酶活性抑制试验、溶血试验、荧光定量PCR试验、蛋白免疫印迹试验、分子动力学模拟、氨基酸定点突变和荧光淬灭等试验确定了齐墩果酸不影响金黄色葡萄球菌携带的β-内酰胺酶和金属β-内酰胺酶以及金黄色葡萄球菌溶血素Hla蛋白的分泌和表达,而是与NDM-1蛋白和Hla蛋白通过范德华力直接结合发挥抑制作用。进一步通过对突变子蛋白进行酶活性抑制试验、溶血试验和突变子菌株最小抑菌浓度检测试验确证了分子动力学模拟结果的可靠性。综上所述,作为β-内酰胺酶和细菌性溶血素双靶标抑制剂,齐墩果酸可显着降低由细菌性溶血素对机体造成的损伤和显着恢复β-内酰胺类抗生素的体内外抗菌活性。为基于抑制细菌致病性和耐药性的双靶标抗耐药致病菌感染新药研发奠定了良好的前期试验基础和提供了先导化合物。
王博,磨国鑫,周光,王韧韬,管希周,佘丹阳[4]（2021）在《鲍曼不动杆菌产碳青霉烯酶对舒巴坦联合碳青霉烯抗生素协同作用的影响》文中进行了进一步梳理背景临床上耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌检出率逐年上升。以往研究表明舒巴坦联合碳青霉烯类抗生素仅对部分耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii,CRAB）有协同作用,这种疗效差异是否与鲍曼不动杆菌产碳青霉烯酶情况有关,尚待阐明。目的研究耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌产β-内酰胺酶情况对舒巴坦联合碳青霉烯抗生素协同作用的影响,为临床应用这一联合用药方案提供依据。方法采用琼脂平板稀释法测定亚胺培南、美罗培南、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、头孢他啶、氨苄西林舒巴坦等抗菌药物对源自全国13家教学医院肺炎患者下呼吸道标本的102株耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌的最低抑菌浓度（MIC）,用棋盘法分别检测舒巴坦+美罗培南和舒巴坦+亚胺培南两种联合方案对耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌菌株的协同抗菌活性。应用等电聚焦电泳、PCR扩增和DNA测序分析耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌产生β-内酰胺酶的情况。结果美罗培南+舒巴坦、亚胺培南+舒巴坦两种联合方案协同效应[部分抑菌浓度指数（fractional inhibitory concentration index,FICI）≤0.5]的比例分别为21.57%和12.75%、相加效应（FICI>0.5,≤1）的比例分别为71.57%和84.31%,无关效应（FICI>1,≤4）的比例分别为6.86%和2.94%,没有菌株出现拮抗效应（FICI>4）。102株耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌全部产生OXA-23和OXA-51型碳青霉烯酶;其中19株同时产生OXA-58型碳青霉烯酶、13株同时产生GES-5型碳青霉烯酶;同时产生OXA-23、OXA-51和OXA-58碳青霉烯酶的CRAB中,舒巴坦和碳青霉烯抗生素联用产生协同效应的比例最高,达到了56.25%（9/16）;在产GES-5型碳青霉烯酶的CRAB菌株中,舒巴坦与碳青霉烯抗生素联合未发现体外协同效应。结论舒巴坦+碳青霉烯两种联合方案对部分产OXA型碳青霉烯酶的鲍曼不动杆菌可以产生体外协同抗菌效应,对产酶模式为OXA-23+OXA-51+OXA-58的CRAB的协同抗菌比例较高,但对产GES-5型碳青霉烯酶的鲍曼不动杆菌未见协同抗菌效应。
王倩,刘忆霜[5]（2020）在《NDM-1抑制剂研究进展》文中研究表明抗生素的发现是人类抵御细菌感染性疾病的重大突破。然而随着抗生素的广泛使用和滥用,细菌多药耐药问题日益严峻,对人类健康构成了巨大的威胁。碳青霉烯类抗生素一度被视为革兰氏阴性菌感染的"最后一道防线",但随着碳青霉烯酶的出现,碳青霉烯耐药的革兰氏阴性菌（如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌）在全球范围内快速蔓延,
柳世超[6]（2020）在《应用酶热传感器进行抗生素耐药性检测研究》文中进行了进一步梳理抗生素耐药日益严重的威胁着人类的健康。在临床治疗中由于缺少快速、准确的病原菌抗生素耐药性诊断数据而导致错误及过度使用抗生素,其是产生抗生素耐药性的一个重要原因。产β-内酰胺酶是导致革兰氏阴性菌产生抗生素耐药性的一个最主要的机制。在千余种β-内酰胺酶中,由于超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）和碳青霉烯酶对具有广谱抗菌作用的3代、4代头孢菌素及碳青霉烯类抗生素具有耐药作用,因此在抗感染治疗中被列为重点监测、检测目标。目前ESBLs NDP、Carba NP及表型鉴定法是检测产ESBLs和碳青霉烯酶耐药菌的主要方法,但是这些方法在检测灵敏性和检测时间上都还有不足。固相有青霉素酶的酶热传感器（青霉素酶酶热传感器）可对奶液中非法外源添加青霉素酶进行有效检测,但该传感器由于本质上对头孢菌素类及碳青霉烯类抗生素无法有效水解而不能应用于产ESBLs和碳青霉烯酶耐药菌的检测。本研究利用对头孢菌素类和碳青霉烯类抗生素均具有广谱水解活性的新德里金属β-内酰胺酶-1（NDM-1）建立NDM-1酶热传感器,评价该传感器联合β-内酰胺酶抑制剂在检测ESBLs、碳青霉烯酶及产ESBLs和碳青霉烯酶耐药菌的敏感性和有效性。发现NDM-1酶热传感器相对于青霉素酶酶热传感器可以在32.5-1000 mg/L的浓度范围内更有效地对头孢菌素类和碳青酶烯类抗生素进行定量分析。同时联合使用β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦和EDTA可有效帮助NDM-1酶热传感器对所检β-内酰胺酶的种类进行判断,而且对检测信号无明显影响,从而NDM-1酶热传感器可对单一的CTX-M-14（一种ESBLs）或NDM-1（一种碳青霉烯酶）、CTX-M-14/NDM-1混合物及一株产SHV-12/NDM-1复合耐药酶的耐药菌进行有效检测。另一方面,NDM-1酶热传感器对于ESBLs和碳青霉烯酶的检测敏感性显着高于分光光度计;NDM-1酶热传感器对于一株产ESBLs临床菌株的检测敏感性与ESBLs NDP方法相比检测敏感性可提高10倍以上。另外,NDM-1酶热传感器在建立后的一个半月时间内经过一千多次的检测反应,对多种抗生素的检测活性仍可保持最初检测活性的80%左右。最后以13株通过表型和分子生物学法共同确定的产ESBLs和碳青霉烯酶的临床耐药菌为检测对象,开展临床回顾性研究,进一步对NDM-1酶热传感器检测产ESBLs和碳青霉烯酶耐药菌的有效性进行评价。检测结果与标准的表型法及分子生物学方法检测结果结果一致性。综上所述,本研究所建立的NDM-1酶热传感器具有灵敏、快速、准确及稳定的检测特性,可应用于产ESBLs和碳青霉烯酶耐药菌的快速检测。
沈绍清[7]（2018）在《解放军总医院海南医院20142017年病原菌耐药性与抗菌药物用量的相关性分析》文中研究指明目的了解我院病原菌分布、耐药特征以及各类抗菌药物的临床使用情况,探讨病原菌耐药趋势与抗菌药物用量之间的相关性,以期制定符合我院地域特征的抗菌药物分级管理目录、优化抗菌药物遴选和评估机制,为促进我院抗菌药物合理应用、有效减缓细菌耐药提供参考。方法回顾性采集我院2014年1月～2017年12月住院患者微生物培养相关数据,统计分析病原菌分布和耐药率的变化趋势;提取同期住院患者抗菌药物应用相关数据,计算分析住院患者抗菌药物使用强度（AUD）的变化趋势;利用SPSS 17.0软件中pearson相关系数法,分析病原菌耐药性与抗菌药物用量间的相关性。结果1.病原菌分布及耐药趋势1.1微生物标本来源共收集到培养阳性微生物样本5443份（阳性率为46.51%）。其中,呼吸道的标本数最多（占42.02%）;男、女患者比例分别为63.62%和36.36%;大于60岁患者比例最多（占54.80%）;重症医学科样本比例最高（占19.25%）。1.2病原菌构成及年度变化趋势共获得临床分离菌9140株。其中,G-菌检出率最高（占64.80%）,呈逐年上升趋势;其次为G+菌（占20.51%）,呈逐年下降趋势;真菌总检出率为14.08%,各年度间变化无明显趋势。G-菌中,A.检出率最高（9.97%）,并呈逐年上升趋势;G+菌中,S.aureus检出率最高（3.01%）,各年度略有波动;真菌中,C.albicans检出率最高（3.57%）,C.tropicalis次之（1.99%）,呈逐年下降趋势,而Aspergillus（1.26%）则呈逐年上升趋势。1.3耐药病原菌的检出率及变化趋势MDR G-菌检出率依次为:MDR-AB 52.80%、MDR-ECO 51.26%、MDR-PA 35.25%、MDR-KP 33.79%,前三年持续上升,而2017年大幅下降;MRSA和MRCNS的总体检出率分别为24.36%和78.13%,变化无明显规律。1.4主要病原菌对常用抗菌药物的耐药率及年度变化趋势1.4.1主要G-菌对常用抗菌药物的耐药率及变化趋势A.baumannii对美罗培南、亚胺培南耐药率达60%以上,且呈逐年上升趋势;对替加环素敏感率逐年下降,从91.89%降至87.70%。K.pneumoniae对替加环素敏感率为100%;对碳青霉烯类及阿米卡星敏感率几乎在90%以上;但对氟喹诺酮类抗菌药物的敏感性仅60%～70%左右。E.coli对替加环素敏感率为100%;对p内酰胺类/酶抑制剂、碳青霉烯类及阿米卡星敏感率几乎在90%以上;但对环丙沙星、左氧氟沙星等氟喹诺酮类耐药率基本在60%以上,且呈逐年上升趋势。P.aeruginosa对阿米卡星敏感率基本维持在85%以上;对美罗培南的耐药率较高且波动较大,对亚胺培南耐药率呈逐年上升趋势,由13.11%升至35.79%。1.4.2主要G+菌对常用抗菌药物的耐药率及变化趋势S.aureus对青霉素G耐药率达85%以上。MRSA对青霉素G完全耐药;对利福平耐药率在26.92%～45.45%之间,且逐年下降;对复方磺胺甲恶唑耐药率几乎在10%以内;对万古霉素、利奈唑胺及替加环素尚无耐药菌株。CoNS对青霉素G、红霉素的耐药率基本在70%以上;而对复方磺胺甲恶唑、左氧氟沙星的耐药率几乎在30%以下,且呈逐年下降趋势。MRCNS对青霉素G完全耐药;对利福平耐药率低于20%;对万古霉素、利奈唑胺及替加环素尚无耐药菌株。E.faecium对万古霉素、利奈唑胺及替加环素尚无耐药菌株。但近两年出现了对万古霉素中介耐药的S.epidermidis,以及少数对利奈唑胺中介或耐药的E.faecalis。1.4.3主要真菌对常用抗真菌药的耐药率及变化趋势C.albicans对伊曲康唑和伏立康唑耐药率呈逐年上升趋势,对伊曲康唑由6.45%升至18.18%,对伏立康唑耐药率由3.23%升至12.12%;对两性霉素B的敏感性率保持在90%以上。C.tropicalis对伊曲康唑的敏感率仅约20%～60%;对氟康唑和伏立康唑的耐药率约10%左右;对两性霉素B敏感率几乎保持在90%以上。2.抗菌药物年度AUD变化趋势抗菌药物总体AUD2014-2016连续三年持续上升,最高达到58.49 DDDs/（百人·天）,2017年下降至54.89 DDDs/（百人·天）。头孢他啶/他唑巴坦为DDDs和AUD最高品种,但逐年下降。头孢菌素中,头孢曲松DDDs和AUD最高。氟喹诺酮类药物中,左氧氟沙星DDDs和AUD最高,但呈逐年下降趋势。碳青霉烯类药物中,美罗培南DDDs和AUD最高,且呈逐年上升趋势。替加环素用量不大,但DDDs和AUD呈逐年上升之势。糖肽类药物DDDs和AUD呈逐年下降趋势。利奈唑胺DDDs和AUD呈连续上升趋势。抗真菌药中,氟康唑用量最大,DDDS和AUD先升后降;两性霉素B、伏立康唑及卡泊芬净各年度DDDs和AUD均呈小幅上升趋势。3.病原菌耐药率与抗菌药物用量的相关性3.1耐药病原菌检出率与常用抗菌药物用量的相关性MDR-AB、MDR-ECO、MDR-PA检出率与总体AUD、β-内酰胺酶/酶抑制剂AUD及左氧氟沙星AUD呈不同程度正相关（r=0.503～0.964,P>0.05）,其中,MDR-PA检出率与总体AUD呈高度正相关（r=0.964,P<0.05）。MRSA检出率与青霉素、常用头孢菌素类、β-内酰胺酶/酶抑制剂、碳青霉烯类药物AUD呈不同程度正相关（r=0.183～0.82,P>0.05）;与糖肽类药物AUD呈不同程度负相关（r=-0.149～-0.445,P>0.05）3.2主要G-菌耐药率与常用抗菌药物用量的相关性A.baumannii对头孢他啶耐药率与头孢他啶、美罗培南AUD均呈高度正相关（r=0.971～0.977,P<0.05）;对美罗培南的耐药率与其AUD呈高度正相关（r=0.986,P<0.05）,对亚胺培南耐药率与头孢他啶、美罗培南AUD呈高度正相关（r=0.99～0.995,P<0.05）,对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率与头孢他啶/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦AUD呈中度正相关（r=0.436～0.685,P>0.05）。K.pneumoniae对派拉西林/他唑巴坦的耐药率与头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦、美罗培南AUD呈中度正相关（r=0.441～0.666,P>0.05）;对亚胺培南和美罗培南的耐药率与自身AUD呈中、高度负相关（r=-0.627～-0.996,P>0.05）。E.coli对头孢曲松耐药率与头孢哌酮/舒巴坦等β-内酰胺酶/酶抑制剂呈高度正相关（r=0.842～0.868,P>0.05）,与自身 AUD 呈中度正相关（r=0.421,P>0.05）;对左氧氟沙星耐药率与莫西沙星、左氧氟沙星AUD呈中度正相关（r=0.408～0.535,P>0.05）。P.aeruginosa对头孢哌酮/舒巴坦耐药率与头孢哌酮/舒巴坦等β-内酰胺/酶抑制剂AUD呈高度正相关（r=0.813～0.992,P>0.05）;对亚胺培南、美罗培南耐药率与美罗培南AUD呈中、高度正相关（r=0.683～0.919,P>0.05）。3.3主要G+菌耐药率与常用抗菌药物用量的相关性S.aureus对青霉素的耐药率与其AUD呈中度正相关（r=0.662,P>0.05）,与庆大霉素AUD呈高度负相关（r=-0.955,P<0.05）。S.epidermidis对青霉素的耐药率与红霉素及庆大霉素AUD呈高度正相关（r=0.842～0.846,P>0.05）;对红霉素的耐药率与庆大霉素AUD呈高度正相关（r=0.852,P>0.05）;对左氧氟沙星的耐药率与头孢他啶/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦AUD呈高度负相关（r=-0.975--0.992,P<0.05）。3.4真菌检出率与抗菌药物AUD之间的相关性真菌检出率与总体AUD、β-内酰胺类/酶抑制剂、头孢吡肟、亚胺培南/西司他丁、左氧氟沙星AUD呈不同程度正相关（r=0.41～0.8,P>0.05）。3.5真菌耐药率与抗真菌药AUD之间的相关性C.albicans和C.tropicalis对唑类药物的耐药率与两性霉素B的AUD呈不同程度的负相关（r=-0.331～-0.92,P>0.05）;对两性霉素B的耐药率与唑类药物AUD呈不同程度负相关（r=-0.264～-0.918,P>0.05）;对伏立康唑耐药率与自身 AUD 呈中、高度正相关（r=0.515～0.825,P>0.05）。结论1.我院病原菌分布和耐药特点存在一定热带地域特征:G-菌中,以A.baumannii检出率最高,高于全国同期水平,并呈逐年上升趋势,其对碳青霉烯类等的绝大多数抗菌药物已高度耐药,且耐药率呈上升趋势;K.pneumoniae对碳青霉烯类的耐药率明显低于全国同期水平;E.coli检出率虽呈下降趋势,但其对氟喹诺酮类药物的耐药率呈逐年上升趋势,并已超过全国同期水平。G+以葡萄球菌属和肠球菌属为主,对青霉素、红霉素等均已高度耐药。其中,已出现万古霉素中介耐药的S.epidermidis菌株,以及少数对利奈唑胺中介或耐药的E.faecalis菌株。真菌中,C.tropicalis检出率高于国内报道,C.albicans和C.tropicalis对唑类抗真菌药耐药率已呈逐年上升趋势。总体而言,我院病原菌耐药形势已较为严峻。2.我院抗菌药物应用情况与全国存在差异:β内酰胺类/酶抑制剂、氟喹诺酮类和碳青霉烯类药物用量占据主导,其DDDs构成比均明显高于全国水平;抗真菌药DDDs构成比亦高于全国水平。以上药物可能存在过度使用倾向。3.我院MDR菌检出率与总体AUD存在正相关性;主要病原菌耐药率与β内酰胺类/酶抑制剂、氟喹诺酮类和碳青霉烯类等用量较大的抗菌药物AUD存在正相关性;真菌检出率与广谱抗菌药物AUD存在正相关性;念珠菌对唑类抗真菌药的耐药率与其AUD存在正相关性。说明随着抗菌药物用量的增加,病原菌耐药情况也可随之增加。4.基于我院独特的地域特征,开展病原菌耐药和抗菌药物应用情况监测,研究病原菌耐药性与抗菌药物用量间的相关性具有重要意义。根据本研究结果,我院应高度关注G-菌耐药问题,重点加强β内酰胺类/酶抑制剂、氟喹诺酮类、碳青霉烯类抗菌药物及抗真菌药应用的监管。在进一步加强病原菌耐药监测的同时,应深入病原菌耐药机制的研究,以促进抗菌药物的合理应用,减缓细菌耐药进程。
李姣[8]（2018）在《不同药物组合方案对碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌的活性研究》文中提出1.研究背景铜绿假单胞菌（P.aeruginosa,PA）是医院获得性感染的重要的条件致病菌。碳青霉烯类抗菌药物因其超广谱的抗菌活性,曾一度作为革兰氏阴性菌的一线用药,但随其临床广泛甚至不合理应用,碳青霉烯耐药菌株不断出现,特别是碳青霉烯类耐药的铜绿假单胞菌（Carbapenem-resistant P.aeruginosa,CRPA）导致的感染不断被报导。CRPA感染会增加患者发病率和病死率,严重威胁人类健康,单独使用一种抗生素治疗很难保证临床抗感染的效果。抗菌药物的联合方案被越来越多的临床医生采用,体内外实验已得到证明,2种药物联合甚至3种药物联合可以达到较为理想的治疗效果。为帮助临床对泛耐药的革兰氏阴性杆菌（XDR-GNB）感染的诊断与治疗,选择合理的给药方式,我国22位临床医师、临床微生物学家与临床药理学家等多学科专家对XDR-GNB感染相关的问题达成抗菌治疗专家共识[9],应对XDRPA感染,该共识推荐两药联合与三药联合的方案。目前,许多非抗菌药物如某些作用于人类细胞的离子通道调节剂、环氧酶酶抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、传统中药中常用的清热解毒类药物,中药及中药单体筛选出的一些抗菌活性成分等有抗真菌的活性,能增加抗真菌药物的敏感性在本课题组内已得到证实。文献中报道,某些中药提取成分与抗菌药物联合应用对细菌耐药性有不同程度的逆转。2.研究目的本研究旨在验证CRPA菌株耐药是否与碳青霉烯酶及生物膜的相关性及中国专家共识推荐治疗XDRPA药物联合方案和非共识方案的有效性,以期寻找对抗CRPA的新思路。3.研究内容与方法3.1实验用菌株收集、敏感性测定与耐药背景分析选取前期从山东省某三甲医院获得的临床分离的6株多药耐药铜绿假单胞菌菌株,菌种的鉴定利用法国梅里埃公司的ATB细菌鉴定仪鉴定。根据CLSI M100-S25推荐的测定细菌敏感性的方法:微量肉汤稀释法。将13种临床常用抗PA的药物以适宜的溶剂制备成浓度为2560μg/m L的母液,以二倍稀释法分别将抗菌药物稀释,然后按照浓度由低到高的顺序依次加入到96孔板中的第2列至第11列,呈一系列梯度浓度。第1列作为生长对照组,第12列作为空白对照组。将加完菌液和药物的96孔板置于35℃恒温培养箱中过夜培养,以肉眼可见完全抑制细菌生长的药物浓度值为最低抑菌浓度值MIC。采用Carba NP试验测试细菌是否产生碳青霉烯酶:挑取活化并接种于CAMHB固体培养基上的实验菌株单菌落,裂解并离心后取上清液,加入到含酚红溶液（0.05%,PH 7.8±0.1）,亚胺培南终浓度（0.6mg/m L）,Zn SO4（0.1mmol/L）的反应体系,使共100μL溶液。空白对照组除不含亚胺培南其他与实验组完全一致。6株菌分别设置实验组和空白对照组。置于37℃恒温培养箱孵育2 h,期间每隔0.5 h观察体系的颜色并在白色背景下与阴性对照组进行对比,以判断碳青霉烯酶的产生与否。采用结晶紫染色法判定实验菌株的成膜能力。将实验菌株在4 m L的LB培养基中溶解,在35℃恒温条件下震荡培养24 h,调整菌液浓度至5×105 CFU/m L,每孔吸取200μL加入到96孔板,空白对照组只加无菌LB培养液,每株菌设置3个复孔,空白对照组也设置3个复孔,整个体系置于35℃恒温培养箱中培养,24 h后弃培养液,加结晶紫溶液,室温下染色15min后用PBS磷酸缓冲液冲洗3次,室温干燥后加入95%的乙醇,完成后测590 nm处吸光度值,取3个复孔的平均值。以空白对照孔的平均值+3倍空白对照的标准差作为cut off值（Ac）。实验组的A590 nm与Ac值比较,判断细菌成膜能力。3.2中国专家共识推荐的对抗XDRPA的药物组合对CRPA的效果评价采用微量肉汤稀释法对每药物组合中的药物分别进行倍比稀释,再分别将稀释好的药物按浓度从高到低的顺序加入到96孔板中,然后对应加入调整好浓度的菌液,使菌液终浓度为5×105 CFU/m L,无菌的CAMHB液体培养基作为阴性对照组。以FICI模型判断每一个药物组合是否有协同作用。首先,以PA11为代表菌株,对共识推荐所有组合方案进行初步的活性筛选,对初筛结果中呈现协同作用的9个药物组合,进一步测试其对6株CRPA的联合活性,同样以FICI模型判断药物组合的的协同抗菌作用效果。3.3非共识推荐药物组合对CRPA的体外联合作用本部分实验采用微量棋盘稀释法,分别对非共识推荐的部分抗菌药物联合方案以及抗菌药物与部分非抗PA药物的联合方案做活性评价,抗菌药物组合包括:亚胺培南+左氧氟沙星;亚胺培南+阿奇霉素;头孢他啶+左氧氟沙星;头孢他啶+阿奇霉素;磷霉素+利福平。非抗PA药物包括:铁离子干扰药物硝酸镓,氯化镓;细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺;环氧酶抑制剂立克飞龙;4苯基丁酸;粘液溶解药物氨溴索;离子通道调节剂卡马西平;离子通道调节药物维拉帕米、氨氯地平、胺碘酮、氟桂利嗪;5-HT摄取抑制剂氟西汀,舍曲林;中药提取成分木犀草素,大黄酸,丁苯酞。协同效果用参照FICI模型评价。4.研究结果4.1实验用菌株收集、敏感性测定与耐药背景分析结果药敏试验结果表明,6株实验菌株对碳青霉烯类的亚胺培南、美罗培南以及比阿培南均有较强的耐药性,可以将6株铜绿假单胞菌确认为CRPA。在碳青霉烯类药物耐药的情况下,只有多粘菌素B和粘杆菌素仍有较好的抗菌活性,没有黏菌素类耐药菌的出现。Carba NP试验中,对照组的颜色呈现红色,碱性条件下酚红溶液的颜色,耐药菌株反应体系颜色呈现黄色,证明6株CRPA可产生碳青霉烯酶。结晶紫染色试验中,测得6株CRPA均有A590nm>Ac值,可证明所选菌株成膜阳性。综上结果,碳青霉烯类的亚胺培南、美罗培南和比阿培南在此实验中呈现出为高度耐药性,此次实验中对CRPA存在抗菌活性仅有粘菌素类两个药物粘杆菌素和多粘菌素B。碳青霉烯酶产生和生物膜的形成是铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药的重要原因,Carba NP试验与结晶紫染色试验证明了试验所选的CRPA菌株碳青霉烯酶与生物膜产膜的均呈现阳性结果,由此可推断,碳青霉烯酶以及生物膜的形成两者是本实验中CRPA产生的部分原因。4.2中国专家共识推荐的对抗XDRPA的药物组合对CRPA的体外作用中国专家共识推荐的药物组合方案中对本实验所选的6株CRPA呈现的作用既包括协同和相加,也有部分组合呈现无关作用。呈现最好联合效果的是两种β-内酰胺类的药物组合方案,该类组合对本实验的6株CRPA展示不同程度的协同效果,其中头孢他啶+头孢哌酮舒巴坦两药的联合,在本次实验中现100%呈的协同率,头孢他啶+哌拉西林他唑巴坦协同率50%。其次是β-内酰胺类药物与其他药物的组合,氨曲南+磷霉素协同率66.7%。4.3非共识推荐药物组合对CRPA的体外联合作用该部分结果显示:非抗铜绿假单胞菌的一线用药磷霉素和利福平两种药物的联合对6株耐药菌呈现66.7%的协同作用。头孢他啶分别与左氧氟沙星、阿奇霉素的药物联合,协同率分别为50%,亚胺培南分别与左氧氟沙星、阿奇霉素的药物联合,协同率均为33.3%。部分非抗菌药物能不同程度的降低抗菌药物的最低抑菌浓度结果表明,大部分的非抗革兰阴性杆菌药物与亚胺培南联用并不会增加其抗菌活性,显示无关作用。硝酸镓和氯化镓单药MIC值范围多在48μg/m L,抗菌作用显着,但两种药物均不能增强抗菌药物的作用。5.研究结论碳青霉烯酶以及生物膜的形成是本实验中CRPA形成的部分原因。指南推荐方案的药物联合抗菌作用整体表现为部分协同作用,其中以两种β内酰胺类药物联合时协同作用较好,头孢他啶与头孢哌酮-舒巴坦联合抗菌活性最好。非抗铜绿假单胞菌的一线用药磷霉素和利福平两种药物的联合对6株耐药菌协同作用较好。本实验所选的大部分的非抗革兰阴性杆菌药物与亚胺培南联用并不会增加其抗菌活性,显示无关作用。硝酸镓和氯化镓单药抗菌作用显着,但两种药物均不能增强抗菌药物的作用。
马红映[9]（2017）在《广泛耐药肺炎克雷伯菌耐药机制研究及临床特征分析》文中研究说明目的:1、调查三家医院31株广泛耐药肺炎克雷伯菌（Extensively drug resistant Klebsiella pneumoniae,XDR-KPN）获得性耐药相关基因和可移动遗传元件遗传标记的存在状况,并分析其亲缘关系;2、了解其中一家医院9株XDR-KPN感染病例临床特征;3、了解耐碳青霉烯类抗菌药物肺炎克雷伯菌（Carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae,CRKP）所致院内获得性感染的危险因素。方法:1、收集三家医院2013年1月至12月分离出的31株PDR-KPN。采用聚合酶链反应（PCR）法检测β-内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类获得性耐药基因以及可移动遗传元件标记基因,对全部耐药基因检测结果作样本聚类分析;2、收集一家医院9株XDR-KPN感染病例临床资料,包括人口学资料、临床诊断及治疗经过、ICU住院时间、病情转归、实验室及影像学检查结果;3、选择2013年1月至2015年12月入住宁波大学医学院附属医院的院内CRKP感染的患者60例,以分离病区及分离时间1:1配对选取60例碳青霉烯类敏感的肺炎克雷伯菌（carbapenem-susceptible Klebsiella pneumoniae,CSKP）院内感染患者进行回顾性病例对照研究。结果:1、31株XDR-KPN每株均检出β-内酰胺类、氨基糖苷类药物获得性耐药基因,喹诺酮类药物作用靶位gyrA基因突变阳性率100%。31株blaKPC与ISKpn6均阳性,blaKPC-ISKpn6连锁检测阳性率100.0%。样本聚类分析显示A、B、C三家医院的菌株分为三个簇群。B医院与C医院的菌株有较近的亲缘关系。2、A医院9株XDR-KP院内获得性肺炎病例男性5例,女性4例,平均年龄为66±12岁,平均住院时间46±19天,分离到XDR-KP时平均住ICU时间30±13天。9例均为重症患者,6例好转,2例死亡,1例自动出院。4例使用了替加环素联合碳青霉烯类、三代头孢菌素、氨基糖苷类抗感染药物治疗,有3例使用了磷霉素联合头孢菌素、碳青霉烯类抗感染药物联合治疗。有2例未更改治疗方案;3、单因素分析显示,住院时间≥14天、抗生素暴露的时间≥14天、暴露抗生素的种类≥2种、暴露于碳青霉烯类抗生素、暴露于糖肽类抗生素、使用抗真菌药物、合并其他细菌≥2种、分离到真菌、前期CRKP的定植均与CRKP感染显着相关（P﹤0.05）。CRKP所致院内感染的独立危险因素是暴露于碳青霉烯类抗生素（OR=4.656,95%CI:1.137-14.471,P﹤0.05）。结论:1、本组菌株携带获得性耐药相关基因导致对相关抗菌药物耐药。指标聚类分析提示菌株之间存在克隆传播;2、XDR-KP院内感染病例特征为病情重,住院时间长,替加环素或磷霉素联合其他抗菌药物或许可用于XDR-KP院内感染病例,但仍需要更多证据;3、CRKP所致院内感染与多项危险因素相关,暴露于碳青霉烯类抗生素是其独立危险因素。
李忠磊[10]（2017）在《硒介导的细菌抗氧胁迫及SIPI-8294诱导的细菌氧化损伤》文中研究表明一富硒细菌抗氧胁迫及高硒细菌的驯育深刻理解抗生素引起的细菌细胞生理反应对开发新型抗菌药物至关重要。最新研究表明杀菌性抗生素引起的活性氧自由基（reactive oxygen species,ROS）参与了细菌氧化应激反应,大分子损伤乃至细胞死亡的全过程,ROS过量同样对动植物细胞也会造成巨大损伤。因此,如何有效防范或降低细胞内ROS剧烈波动是目前研究的一个热点和难题。研究发现硒蛋白在维持细胞内氧化还原平衡,防止ROS引起的氧化性损伤中发挥着重要作用。许多硒化物具有抗氧化的生化特性,特别是硒酶在细胞（动植物细胞）内有阻断或抵御细胞ROS激增潜在可能性。基于此本文以模式生物大肠杆菌为对象系统研究了无机硒在微生物胞内代谢情况,高硒培养对细菌生长的影响,富硒菌体细胞内氧化还原关键酶（SOD和catalase）活性以及富硒菌体总抗氧化能力变化,富硒细菌对抗生素引起的氧化胁迫的反应,富硒细菌对抗生素耐受性的变化等科学问题。此方面主要研究内容和结果具体如下:⑴富硒细菌对抗生素引起的氧化胁迫应激响应分析。研究表明富硒细菌在接触高致死剂量的杀菌性抗生素时细菌的敏感性显着变化,富硒菌体对抗生素的耐受力明显提高;同时富硒细菌与无硒菌体相比菌体细胞的总抗氧化能力明显提高,并且菌体细胞的总抗氧化水平与细胞内总硒含量成正相关关系。经过实时测定显示富硒细菌在ROS诱导剂Rosup或高剂量抗生素作用时,胞内ROS水平总体保持稳定,没有瞬时激增的现象。而未经硒培养的细菌经ROS诱导剂或高剂量抗生素作用胞内ROS显着提升。结合富硒细菌对抗生素的耐受性实验结果可以推测富硒细菌抗生素耐受性的提高与富硒细菌抗氧化胁迫能力的增强有密切关系。⑵富硒培养对菌体SOD酶和过氧化氢酶活力的影响。研究发现经过硒处理的细菌其菌体总SOD活性水平要高于未经硒培养的野生型菌体。并且细菌在不同的培养时段其不同SOD酶活表达有一定差异。整体上富硒菌体的过氧化氢酶活力要高于无硒菌体。采用相应酶抑制剂（二乙基二硫氨基甲酸钠DDC抑制SOD酶活性,氨基三唑CAT抑制catalase）孵育菌体后,富硒菌体相比无硒培养的菌体对环丙沙星的耐受性显着提高。⑶富硒培养对大肠杆菌生长的影响及耐高硒菌株的选育。本研究筛选获得了富硒优势菌株E.coli C5。该菌株能在高硒痕硫环境下连续传代培养且相比其它野生型菌株（E.coli ATCC25922,E.coli 23）在同样高硒痕硫环境下有生长优势。利用ICP-MS法测定了在高硒痕硫（M9+2 mM H2SeO3-S）环境下获得的E.coli C5菌体中硫硒含量,结果显示菌体湿重条件下硫/硒比为0.059/1,而高硫环境下培养的菌体中硫/硒比高达105/1。结果揭示细菌在高硒环境下培养后即使高浓度无机硒对细胞毒害较大但仍有部分菌体细胞经适应性驯化后逐渐适应高硒环境并维持自身生长。对富硒细菌的超微结构观测发现:富硒细菌依然保持细胞完整性,但细胞壁比较松散,细胞内部有明显颗粒聚集。结果同样揭示细菌高硒培养虽然对菌体生长有一定抑制作用,但经适应性驯化后的细菌在高硒环境下依然能保持细胞完整性和一定的繁殖力。二新型增效剂SIPI-8294诱导氧胁迫抗MRSA的研究近年来基于蛋白组学技术的抗菌机制及细菌耐药机制研究,打开了一扇能够看到细菌接触抗生素后引起内部蛋白网络变化的缤纷世界。而如何从“海量”的组学数据中发现、并用分子生物学等方法验证网络中造成细菌耐药性的“关键推手”,成为了目前的研究热点。本文首先对本实验室发现的新型组合药物（SIPI-8294联合β-内酰胺类抗生素）抗MRSA体外初步药效进行了研究。同时针对前期组合药物协同抗MRSA蛋白组学数据结合抗生素引起的ROS杀菌理论,本文深入分析了组合药物引起的MRSA胞内与氧化胁迫相关的代谢通路和基因。此方面的研究结论具体如下:⑴新型红霉素类衍生物具有显着降低苯唑西林对MRSA ATCC43300的MIC,其中代表化合物SIPI-8294能够不同程度地降低各种β-内酰胺抗生素对MRSA ATCC43300的MIC,以及降低苯唑西林对临床分离MRSA株的MIC。在联合用药实验中,8mg/L的SIPI-8294最高的能够降低细菌对抗生素的MIC达到128倍,而最低的只能降低1倍。构效关系优化后合成了大量SIPI-8294结构类似物,体外药效评价显示:部分化合物相比SIPI-8294,它们与苯唑西林联合抗MRSA时有更好的增效作用,尤其L169,L170两个化合物即使联合时使用剂量为2μg/ml时,也能显着降低Oxacillin的用量（≤8μg/ml）。⑵研究发现虽然新型红霉素类衍生物母体结构与目前临床应用的第二代和第三代红霉素衍生物相似,但它们与β-内酰胺抗生素联合抗MRSA ATCC43300时体外药效却明显不同。同样SIPI-8294与β-内酰胺酶抑制剂分别与苯唑西林联合抗MRSA ATCC43300时体外药效也明显不同。研究结果表明SIPI-8294及其结构类似物在联合β-内酰胺抗生素抗MRSA过程中有潜在未知的抗菌机制需要深入探索。⑶对MRSA ATCC43300在组合药物作用下的蛋白组进行KEGG代谢通路分析,蛋白同源聚类（COGs）功能分析发现:组合药物引起的蛋白组变化中可能与氧化胁迫有关的通路有“丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢”,“嘧啶代谢”,“嘌呤代谢”,“三羧酸循环”等代谢通路。对代谢通路中显着变化的蛋白进行分析发现:单独用SIPI-8294处理MRSA菌体延胡索酸酶（fumC）上调1.743倍和丙酮酸羧化酶（pycA）上调12.5倍。而在组合药物作用下,TCA循环中延胡索酸酶（fumC）同样上调2.057倍,磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（pckA）上调5.346倍,柠檬酸合成酶上调2.9倍。这些TCA循环中关键酶的变化会对TCA正调控,进而加速电子传递、能量转运和物质转化,进而可能诱发ROS激增。
二、美罗培南等18种β-内酰胺类抗生素对产酶株的抗菌作用（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、美罗培南等18种β-内酰胺类抗生素对产酶株的抗菌作用（论文提纲范文）
（1）β-内酰胺酶抑制剂复方制剂研究进展（论文提纲范文）
| 1 β-内酰胺酶及其分型 |
| 2 β-内酰胺酶抑制剂的发展 |
| 2.1 SBL抑制剂 |
| 2.2 MBL抑制剂 |
| 3 β-内酰胺酶抑制剂复方制剂 |
| 3.1 抑制SBL的复方制剂 |
| 3.1.1 ceftolozane-他唑巴坦 |
| 3.1.2 头孢吡肟-enmetazobactam(AAI101) |
| 3.1.3 头孢他啶-阿维巴坦 |
| 3.1.4 亚胺培南-西司他丁(cilastatin)-雷利巴坦(relebactam) |
| 3.2 抑制MBL的复方制剂 |
| 3.2.1 美罗培南-ANT431 |
| 3.2.2 美罗培南-卡托普利(captopril) |
| 3.2.3 亚胺培南-吡啶二甲酸(dipicolinic acid, DPA)衍生物 |
| 3.2.4 曲霉明素A(aspergillomar-asmine A,AMA)-美罗培南 |
| 3.3 抑制SBL和MBL的复方制剂 |
| 3.3.1 氨曲南(aztreonam)-阿维巴坦 |
| 3.3.2 头孢吡肟-奇特巴坦(zidebactam) |
| 3.3.3 美罗培南-溴巴坦(nacubactam) |
| 3.3.4 舒巴坦(durlobactam)-ETX2514 |
| 3.3.5 头孢泊肟(cefpodoxime)-ETX1713 |
| 3.3.6 美罗培南-法硼巴坦 |
| 3.3.7 头孢吡肟-VNXR5133(taniborbactam) |
| 4 总结与展望 |
（2）美罗培南及其注射剂无菌检查方法的优化（论文提纲范文）
| 1 材料与仪器 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 仪器 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 方法 |
| 2.1.1 薄膜过滤法 |
| 2.1.2 菌液制备 |
| 2.1.3 供试品溶液制备 |
| 2.1.3.1 美罗培南原料药 |
| 2.1.3.2 注射用美罗培南(规格0.25 g) |
| 2.1.4 方法适用性试验方案 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 菌落计数结果确认 |
| 2.2.2 试验方法确认 |
| 2.2.3 美罗培南方法适用性试验 |
| 2.2.4 注射用美罗培南方法适用性试验 |
| 2.2.5 建立的无菌检查方法 |
| 2.2.5.1 美罗培南 |
| 2.2.5.2 注射用美罗培南 |
| 3 讨论 |
（3）齐墩果酸抑制β-内酰胺酶和细菌性溶血素活性作用及其机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 第一篇 文献综述 |
| 第1章 革兰氏阴性菌耐药性研究进展 |
| 1.1 肠杆菌科细菌耐药性研究现状 |
| 1.2 铜绿假单胞菌耐药性研究现状 |
| 1.3 不动杆菌耐药性研究现状 |
| 第2章 金黄色葡萄球菌耐药性研究进展 |
| 2.1 金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性研究 |
| 2.2 金黄色葡萄球菌对万古霉素耐药性研究 |
| 2.3 金黄色葡萄球菌对氨基糖苷类抗生素耐药性研究 |
| 2.4 金黄色葡萄球菌对四环素类抗生素耐药性研究 |
| 2.5 金黄色葡萄球菌对磷霉素耐药性研究 |
| 2.6 金黄色葡萄球菌对氯霉素耐药性研究 |
| 2.7 金黄色葡萄球菌对氟喹诺酮类抗生素耐药性研究 |
| 2.8 金黄色葡萄球菌对磺胺类抗生素耐药性研究 |
| 2.9 金黄色葡萄球菌对其它抗生素耐药性研究 |
| 第3章 细菌性溶血素研究进展 |
| 3.1 金黄色葡萄球菌溶血素在其致病过程中的作用研究 |
| 3.2 单增李斯特菌溶血素(LLO) |
| 3.3 肺炎球菌溶血素(PLY) |
| 3.4 猪链球菌溶血素(SLY) |
| 3.5 产气荚膜梭菌溶血素(PFO) |
| 3.6 大肠杆菌溶血素 |
| 第4章 主要五环三萜类化合物的药理学作用研究进展 |
| 4.1 齐墩果酸 |
| 4.2 熊果酸 |
| 4.3 山楂酸 |
| 4.4 科罗索酸 |
| 4.5 其它五环三萜化合物 |
| 第5章 新型抗耐药菌感染药物研究进展 |
| 5.1 现有抗生素的改造和联合使用研究 |
| 5.2 新型抗菌药物的研究 |
| 5.3 天然化合物在抗耐药菌感染中的替代策略研究 |
| 第二篇 研究内容 |
| 第1章 广谱β-内酰胺酶抑制剂的筛选 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 方法 |
| 1.3 结果 |
| 1.4 讨论 |
| 1.5 小结 |
| 第2章 齐墩果酸与β-内酰胺类抗生素的体外协同作用研究 |
| 2.1 材料 |
| 2.2 方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 小结 |
| 第3章 齐墩果酸与β-内酰胺类抗生素的体内协同作用研究 |
| 3.1 材料 |
| 3.2 方法 |
| 3.3 结果 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 小结 |
| 第4章 齐墩果酸抑制细菌性溶血素活性作用的发现 |
| 4.1 材料 |
| 4.2 方法 |
| 4.3 结果 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 小结 |
| 第5章 齐墩果酸抑制Β-内酰胺酶和细菌性溶血素活性作用机制的确证 |
| 5.1 材料 |
| 5.2 方法 |
| 5.3 结果 |
| 5.4 讨论 |
| 5.5 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 本硕博连读期间发表学术论文 |
| 导师简介 |
| 作者简介 |
| 致谢 |
（4）鲍曼不动杆菌产碳青霉烯酶对舒巴坦联合碳青霉烯抗生素协同作用的影响（论文提纲范文）
| 资料与方法 |
| 1菌株来源 |
| 2抗菌药物体外药敏试验 |
| 3体外协同抗菌试验计算部分抑菌浓度指数 |
| 4聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)扩增β-内酰胺酶编码基因和DNA测序 |
| 结果 |
| 1 6种β-内酰胺抗生素对102株鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性 |
| 2舒巴坦联合美罗培南或亚胺培南对CRAB菌株的体外协同抗菌活性 |
| 3 CRAB菌株产β-内酰胺酶种类及其与体外协同抗菌试效应的关系 |
| 讨论 |
（5）NDM-1抑制剂研究进展（论文提纲范文）
| 1 NDM-1的结构及催化机制 |
| 2 NDM-1抑制剂的研究现状 |
| 2.1 与锌离子相互作用的抑制剂 |
| 2.1.1 依地酸钙钠 |
| 2.1.2 TPA衍生物 |
| 2.1.3 DPA衍生物 |
| 2.1.4 (S,S)-乙二胺-N,N'-二琥珀酸 |
| 2.1.5 绕丹宁类化合物 |
| 2.1.6 二硫代氨基甲酸盐衍生物 |
| 2.1.7 AMA |
| 2.1.8 铋制剂和铜制剂 |
| 2.1.9 苯并异噻唑酮 |
| 2.1.1 0 Thanatin |
| 2.2 与氨基酸残基相互作用的抑制剂 |
| 2.2.1 紫檀芪 |
| 2.2.2 厚朴酚 |
| 2.2.3 3-溴丙酮酸 |
| 2.2.4 1,4,7-三氮杂环壬烷 |
| 2.2.5 对氯汞苯甲酸和硝普盐 |
| 2.3 同时作用于锌离子和氨基酸残基的抑制剂 |
| 2.3.1 双环硼酸盐 |
| 2.3.2 卡托普利及其衍生物 |
| 2.3.3 蒽贝素 |
| 2.3.4 黄芩苷 |
| 2.3.5 三唑硫代乙酰胺类化合物 |
| 2.3.6 ZINC84525623 |
| 2.4 抑制NDM-1表达的抑制剂 |
| 2.5 机制尚不明确的抑制剂 |
| 2.5.1 植物叶片提取物 |
| 2.5.2 ANT431 |
| 3 展望 |
（6）应用酶热传感器进行抗生素耐药性检测研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 文献综述 |
| 1.1 抗生素耐药概述 |
| 1.2 抗生素耐药机制 |
| 1.3 β-内酰胺酶介绍 |
| 1.3.1 超广谱β-内酰胺酶 |
| 1.3.2 碳青霉烯酶 |
| 1.4 NDM-1 简介 |
| 1.5 抗生素耐药检测方法 |
| 1.6 酶热传感器简介 |
| 1.7 研究目的及意义 |
| 第二章 NDM-1酶热传感器的检测性能表征及反应条件优化 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验材料 |
| 2.2.1 主要酶 |
| 2.2.2 试剂与材料 |
| 2.2.3 实验仪器与设备 |
| 2.2.4 实验试剂配制 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 NDM-1 酶柱的制备 |
| 2.3.2 对NDM-1 酶热传感器与青霉素酶酶热传感器的抗生素水解活性进行分析 |
| 2.3.3 NDM-1 酶热传感器Zn2+依赖性的测定 |
| 2.3.4 NDM-1 酶热传感器稳定性测定 |
| 2.3.5 NDM-1 酶热传感器最适pH的测定 |
| 2.3.6 统计学分析 |
| 2.4 实验结果 |
| 2.4.1 NDM-1 酶柱的制备结果 |
| 2.4.2 NDM-1 酶热传感器表现出NDM-1 相关的抗生素水解活性 |
| 2.4.3 NDM-1 酶热传感器表现出Zn2+依赖的抗生素水解活性 |
| 2.4.4 NDM-1 酶热传感器对抗生素的水解有很好的稳定性 |
| 2.4.5 NDM-1 酶热传感器最适pH的测定结果 |
| 2.5 小结与讨论 |
| 第三章 NDM-1 酶热传感器检测敏感性分析 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验材料 |
| 3.2.1 菌株 |
| 3.2.2 试剂与材料 |
| 3.2.3 实验仪器与设备 |
| 3.2.4 实验试剂配制 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 引物序列设计 |
| 3.3.2 CTX-M-14、TEM酶的体外合成 |
| 3.3.3 酶活性的测定 |
| 3.3.4 比较NDM-1 酶热传感器与紫外分光光度法检测的敏感性 |
| 3.3.5 比较NDM-1 酶热传感器与ESBLs NDP方法检测的敏感性 |
| 3.3.6 菌裂解液的制备 |
| 3.3.7 菌落计数 |
| 3.3.8 统计学分析 |
| 3.4 实验结果 |
| 3.4.1 应用无细胞蛋白表达系统成功表达CTX-M-14、TEM酶 |
| 3.4.2 与紫外分光光度计法相比NDM-1 酶热传感器法检测更敏感 |
| 3.4.3 与ESBLs NDP方法相比NDM-1 酶热传感器法检测敏感性显着提高 |
| 3.5 小结与讨论 |
| 第四章 应用抑制剂辅助NDM-1 酶热传感器进行耐药检测 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验材料 |
| 4.2.1 菌株 |
| 4.2.2 试剂与材料 |
| 4.2.3 实验仪器与设备 |
| 4.2.4 实验试剂配制 |
| 4.3 实验方法 |
| 4.3.1 抑制剂对NDM-1 酶热传感器检测ESBLs和碳青霉烯酶影响的评价 |
| 4.3.2 抑制剂协同NDM-1 酶热传感器鉴定ESBLs和碳青霉烯酶实验 |
| 4.3.3 产NDM-1/SHV-12 酶的工程菌株的构建 |
| 4.3.4 抑制剂协同NDM-1 酶热传感器鉴定产ESBLs和碳青霉烯酶耐药菌实验 |
| 4.3.5 统计学分析 |
| 4.4 实验结果 |
| 4.4.1 抑制剂对NDM-1 酶热传感器检测ESBLs和碳青霉烯酶影响的评价结果 |
| 4.4.2 抑制剂协同NDM-1 酶热传感器鉴定ESBLs和碳青霉烯酶实验结果 |
| 4.4.3 产NDM-1/SHV-12 酶的工程菌株的构建结果 |
| 4.4.4 抑制剂协同NDM-1 酶热传感器鉴定产ESBLs和碳青霉烯酶耐药菌实验结果 |
| 4.5 小结与讨论 |
| 第五章 对NDM-1 酶热传感器耐药检测的有效性进行评价 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 实验材料 |
| 5.2.1 菌株 |
| 5.2.2 试剂与材料 |
| 5.2.3 实验仪器与设备 |
| 5.2.4 实验试剂配制 |
| 5.3 实验方法 |
| 5.3.1 PCR法鉴定临床耐药菌株 |
| 5.3.2 纸片扩散法鉴定临床耐药菌株 |
| 5.3.3 NDM-1 酶热传感器鉴定临床耐药菌株 |
| 5.3.4 统计学分析 |
| 5.4 实验结果 |
| 5.4.1 PCR法鉴定临床耐药菌株结果 |
| 5.4.2 纸片扩散法鉴定临床耐药菌株结果 |
| 5.4.3 NDM-1 酶热传感器鉴定临床耐药菌株结果 |
| 5.5 小结与讨论 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
| 个人简介及联系方式 |
（7）解放军总医院海南医院20142017年病原菌耐药性与抗菌药物用量的相关性分析（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 主要病原菌分布及耐药趋势分析 |
| 1. 资料和方法 |
| 1.1 资料来源 |
| 1.2 方法 |
| 2. 结果 |
| 2.1 主要病原菌分布情况 |
| 2.2 主要病原菌对常用抗菌药物的耐药率和变化趋势 |
| 3. 讨论 |
| 3.1 微生物样本来源分析 |
| 3.2 病原菌分布及变迁特点分析 |
| 3.3 病原菌耐药特点及变化趋势分析 |
| 第二部分 抗菌药物用量变化趋势分析 |
| 1. 资料和方法 |
| 1.1 资料来源 |
| 1.2 方法 |
| 2. 结果 |
| 2.1 住院患者收容情况 |
| 2.2 抗菌药物使用情况 |
| 3. 讨论 |
| 3.1 抗菌药物整体使用结构分析 |
| 3.2 抗菌药物年度AUD变化趋势分析 |
| 第三部分 病原菌耐药率与抗菌药物用量的相关性分析 |
| 1. 资料和方法 |
| 1.1 资料来源 |
| 1.2 方法 |
| 2. 结果 |
| 2.1 耐药病原菌检出率与常用抗菌药物用量的相关性 |
| 2.2 主要G~-菌耐药率与常用抗菌药物用量的相关性 |
| 2.3 主要G~+菌耐药率与常用抗菌药物用量的相关性 |
| 2.4 真菌检出率与抗菌药物用量的相关性 |
| 2.5 主要真菌耐药率与常用抗真菌药用量的相关性 |
| 3. 讨论 |
| 3.1 耐药菌检出率与常用抗菌药物用量的相关性分析 |
| 3.2 主要G~-菌耐药率与常用抗菌药物用量的相关性分析 |
| 3.3 主要G~+菌耐药率与常用抗菌药物用量的相关性分析 |
| 3.4 真菌检出率与抗菌药物用量的相关性分析 |
| 3.5 主要真菌耐药率与常用抗真菌药用量的相关性分析 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 论文综述 多粘菌素联合用药研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间论文发表情况 |
| 致谢 |
（8）不同药物组合方案对碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌的活性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 第一部分 实验用菌株收集、敏感性测定与耐药背景分析 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 1.常用抗菌药物对6株铜绿假单胞菌的MIC值 |
| 2.铜绿假单胞菌生物膜形成能力 |
| 3.铜绿假单胞菌碳青霉烯酶产酶能力 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第二部分 中国专家共识推荐的对抗XDRPA的药物组合对CRPA的体外作用 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 1.共识推荐药物进行联合作用初筛结果 |
| 2.呈现协同效果的组合方案进一步扩大菌株的结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第三部分 非共识推荐药物组合对CRPA的体外联合作用 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 1.包含头孢他啶和亚胺培南的组合方案对铜绿假单胞菌的联合作用 |
| 2.磷霉素与利福平的组合方案对CRPA的联合作用 |
| 3.非抗菌药物对抗菌药物的影响 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 全文结论 |
| 附表 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（9）广泛耐药肺炎克雷伯菌耐药机制研究及临床特征分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 abstract 序言 第一部分：广泛耐药肺炎克雷伯菌耐药基因检测及聚类分析 1.材料与方法 2 |
| 结果 3 |
| 讨论 4.结论 第二部分：广泛耐药肺炎克雷伯菌感染病例的临床特点 1.材料与方法 2.结果 3.讨论 4.结论 第三部分：碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌所致院内感染危险因素分析 1.材料与方法 2.结果 3.讨论 参考文献 综述 |
| 1：细菌耐药机制研究进展 参考文献 综述 |
| 2：产KPC型碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌耐药机制及治疗研究进展 参考文献 攻读学位期间本人出版或公开发表的论着、论文 附录 致谢 |
（10）硒介导的细菌抗氧胁迫及SIPI-8294诱导的细菌氧化损伤（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 缩略词表 |
| 第一部分 富硒细菌抗氧化胁迫应答及高硒细菌的驯育 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 抗菌药物引起的氧化胁迫研究 |
| 1.1.1 氧自由基及氧化胁迫概述 |
| 1.1.2 抗菌药物引起的氧自由基杀菌机制 |
| 1.1.3 细胞ROS异常带来的危害 |
| 1.2 微生物对氧化胁迫的应答与防御机制 |
| 1.2.1 氧化胁迫与细胞防御 |
| 1.2.2 微生物氧化应激与防御机制 |
| 1.3 硒的生物学功能及其机理概述 |
| 1.3.1 硒元素及硒化合物的生物学特性 |
| 1.3.2 硒的生物代谢及硒在生物体内的分布 |
| 1.3.3 硒的抗氧化特性与人体健康 |
| 1.3.4 富硒微生物研究现状 |
| 1.4 立题依据、研究内容及创新性 |
| 1.4.1 研究目的及意义 |
| 1.4.2 研究内容 |
| 1.4.3 创新性 |
| 1.4.4 研究技术路线 |
| 第二章 富硒细菌对抗生素诱导的氧胁迫应答 |
| 2.1 材料与试剂 |
| 2.1.1 菌株 |
| 2.1.2 试剂 |
| 2.1.3 试剂的配制 |
| 2.1.4 仪器与设备 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 肉汤稀释法测定MIC值及细菌富硒培养 |
| 2.2.2 纸片扩散法测定富硒细菌药敏性 |
| 2.2.3 时间-杀菌法考察富硒E.coli ATCC25922 对不同抗生素的敏感性 |
| 2.2.4 荧光法测定菌体总硒含量 |
| 2.2.5 菌体总抗氧化能力的测定 |
| 2.2.6 菌体细胞内活性氧自由基的测定 |
| 2.2.7 菌体总SOD活力及CuZn/Mn-SOD活性检测 |
| 2.2.8 菌体过氧化氢酶活力(Catalase)检测 |
| 2.2.9 DDC对富硒E.coli ATCC25922 抗生素耐受性影响的测定 |
| 2.2.10 ATZ对富硒E.coli ATCC25922 抗生素耐受性影响的测定 |
| 2.3 结果与分析 |
| 2.3.1 细菌富硒培养及总硒含量测定 |
| 2.3.2 K-B法检测富硒细菌药敏变化 |
| 2.3.3 时间杀菌法评估富硒细菌抗生素耐受性 |
| 2.3.4 富硒菌体总抗氧化能力评估 |
| 2.3.5 氧胁迫下E.coli ATCC25922 细胞内ROS分析 |
| 2.3.6 富硒培养对菌体总SOD活力及CuZn/Mn-SOD活性的影响 |
| 2.3.7 富硒培养对菌体过氧化氢酶(Catalase)活性的影响 |
| 2.3.8 DDC对富硒E.coli ATCC25922 抗生素耐受性的影响 |
| 2.3.9 ATZ对富硒E.coli ATCC25922 抗生素耐受性的影响 |
| 2.4 小结与讨论 |
| 第三章 高硒优势菌株的选育及连续传代培养 |
| 3.1 材料与试剂 |
| 3.1.1 菌株 |
| 3.1.2 试剂 |
| 3.1.3 试剂的配制 |
| 3.1.4 仪器与设备 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 ICP-MS法测定生物样品中硒、硫元素 |
| 3.2.2 E.coli ATCC25922和E.coli23 在高硒低硫环境下的连续传代培养 |
| 3.2.3 高富硒优势菌株的选育及连续传代培养 |
| 3.2.4 E.coli C5 生长所需最低硫浓度下限的测定 |
| 3.2.5 富硒E.coli超微结构观测 |
| 3.3 结果与分析 |
| 3.3.1 E.coli ATCC25922和E.coli23 在高硒低硫环境下的连续传代培养。 |
| 3.3.2 高富硒优势菌株的选育及连续传代培养 |
| 3.3.3 E.coli C5在M9+H2SeO3-S摇瓶培养中菌体Se/S变化 |
| 3.3.4 E.coli C5在M9 培养液中生长所需最低MgSO4浓度下限的测定 |
| 3.3.5 E.coli在 M9+H2SeO3环境下培养后细胞超微结构观测 |
| 3.4 小结与讨论 |
| 第四章 结论与展望 |
| 4.1 本部分结论 |
| 4.2 展望 |
| 第二部分 SIPI-8294 及类似物协同β-内酰胺抗生素抗MRSA研究 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 MRSA的临床感染、治疗及对β-内酰胺类抗生素的耐药机制 |
| 1.2 抗菌增效剂的应用与研究 |
| 1.3 红霉素类抗生素研究进展 |
| 1.4 立题依据、研究内容及创新性 |
| 1.4.1 研究目的及意义 |
| 1.4.2 研究内容 |
| 1.4.3 创新性 |
| 1.4.4 研究技术路线 |
| 第二章 SIPI-8294 协同β-内酰胺类药物抗MRSA的研究 |
| 2.1 材料与试剂 |
| 2.1.1 菌株 |
| 2.1.2 试剂 |
| 2.1.3 试剂的配制 |
| 2.1.4 仪器与设备 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 试管肉汤倍比稀释法测定MIC值 |
| 2.2.2 药物协同作用下MRSA ATCC43300 生长曲线 |
| 2.2.3 时间-杀菌法考察药物协同杀菌效应 |
| 2.2.4 E-test和 Kirby-Bauer法考察药物协同抗MRSA效应 |
| 2.2.5 新型增效剂的筛选及协同效应评价 |
| 2.3 结果与分析 |
| 2.3.1 具有增效苯唑西林抗MRSA活性的新型红霉素衍生物的发现 |
| 2.3.2 临床现有红霉素类抗生素与苯唑西林联合抗MRSA的作用 |
| 2.3.3 SIPI-8294 与不同β-内酰胺抗生素联合抗MRSA ATCC43300的作用 |
| 2.3.4 SIPI-8294 联合苯唑西林时对MRSA ATCC43300生长影响 |
| 2.3.5 SIPI-8294 与苯唑西林联合对临床分离MRSA的抗菌效应 |
| 2.3.6 新型红霉素衍生物的筛选及初步药效评价 |
| 2.4 小结与讨论 |
| 第三章 蛋白组学分析SIPI-8294对MRSA氧胁迫应激的影响 |
| 3.1 材料与试剂 |
| 3.1.1 菌株 |
| 3.1.2 试剂 |
| 3.1.3 试剂的配制 |
| 3.1.4 仪器与设备 |
| 3.1.5 统计分析所用软件 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 ROS参与药物协同抗MRSA ATCC43300 过程初探 |
| 3.2.2 SIPI-8294 增效苯唑西林抗MRSA蛋白组的测定及分析方法 |
| 3.3 结果与分析 |
| 3.3.1 ROS参与组合药物抗MRSA ATCC43300 过程初探 |
| 3.3.2 SIPI-8294 协同苯唑西林抗MRSA蛋白组数据分析 |
| 3.3.3 蛋白组学分析药物协同抗MRSA中引起的菌体氧化应激反应 |
| 3.4 小结与讨论 |
| 第四章 结论与展望 |
| 4.1 本部分结论 |
| 4.2 展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
| 个人简介 |
四、美罗培南等18种β-内酰胺类抗生素对产酶株的抗菌作用（论文参考文献）
- [1]β-内酰胺酶抑制剂复方制剂研究进展[J]. 宗辉,孙钰芳,陈思敏,安毛毛,慎慧. 中国新药杂志, 2022
- [2]美罗培南及其注射剂无菌检查方法的优化[J]. 张平,彭春丹,王健美,石春红. 中国药品标准, 2021(05)
- [3]齐墩果酸抑制β-内酰胺酶和细菌性溶血素活性作用及其机制研究[D]. 周永林. 吉林大学, 2021(01)
- [4]鲍曼不动杆菌产碳青霉烯酶对舒巴坦联合碳青霉烯抗生素协同作用的影响[J]. 王博,磨国鑫,周光,王韧韬,管希周,佘丹阳. 解放军医学院学报, 2021(04)
- [5]NDM-1抑制剂研究进展[J]. 王倩,刘忆霜. 中国医药生物技术, 2020(06)
- [6]应用酶热传感器进行抗生素耐药性检测研究[D]. 柳世超. 山西大学, 2020(01)
- [7]解放军总医院海南医院20142017年病原菌耐药性与抗菌药物用量的相关性分析[D]. 沈绍清. 中国人民解放军医学院, 2018(03)
- [8]不同药物组合方案对碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌的活性研究[D]. 李姣. 泰山医学院, 2018(06)
- [9]广泛耐药肺炎克雷伯菌耐药机制研究及临床特征分析[D]. 马红映. 苏州大学, 2017(06)
- [10]硒介导的细菌抗氧胁迫及SIPI-8294诱导的细菌氧化损伤[D]. 李忠磊. 上海交通大学, 2017(04)
标签：美罗培南论文; β-内酰胺类抗生素论文; 碳青霉烯类论文; 细菌耐药性论文; 抗生素论文;