上海HLA-DRB1、DQA1、DQB1基因与类天疱疮易感性

一、HLA-DRB1、DQA1、DQB1基因与上海地区类天疱疮的易感性（论文文献综述）

邹唯怡^[1]（2021）在《联合应用盐裂间接免疫荧光及酶联免疫吸附技术在自身免疫大疱病诊断中的意义》文中进行了进一步梳理目的:伴随人口老龄化程度的不断加剧,好发于中老年人的自身免疫性大疱性皮肤病的发病率也呈现逐渐上升趋势,严重影响患者的生存质量。早期发现、准确诊断对疾病的治疗和预后意义重大。自身免疫大疱病按照发病部位分可为“表皮内大疱病”和“表皮下大疱病”。因临床表现复杂多样,现有的检测方法直接免疫荧光法（DIF）和酶联免疫吸附试验（ELISA）,在疾病的诊断和疗效观察中存在一定的局限性。为提高对自身免疫性大疱性皮肤病诊断的敏感性和特异性、利于对疾病进展的监控,本研究尝试采用盐裂间接免疫荧光技术（IIF-SSS）配合现有检测方法,通过对荧光沉积部位的判断以及血液中特异性循环抗体Ig G亚型表达的分析,一方面,可减轻因直接免疫荧光反复取材对患者造成的压力和痛苦,另一方面,可通过与酶联免疫吸附试验相结合,进一步提高诊断的敏感性和特异性。方法:收集25例表皮内大疱病患者（18例为PV寻常型天疱疮,4例为PF落叶型天疱疮,2例为PNP副肿瘤型天疱疮,1例为PH疱疹样天疱疮）;26例表皮下大疱病（22例为BP大疱性类天疱疮,1例为LABD线状Ig A大疱性皮病,1例为抗P200类天疱疮,1例为HG妊娠疱疹,1例为EBA获得性大疱性表皮松解症）。以整形外科术后皮肤为底物,采用IIF-SSS方法,检测1mol/L Na Cl盐裂底物后的表、真皮处荧光沉积部位,对自身免疫性大疱病进行分型。IIF-SSS检测患者及对照组血液中特异性循环抗体Ig G亚型,分析其在自身免疫大疱病中的表达程度及其与病情严重程度的相关性。DIF组织病理学检测Ig G亚型抗体。ELISA检测患者及对照组血液中DSG1、DSG3、BP180及BP230抗体的表达。结果:（1）IIF-SSS技术可通过表真皮荧光沉积位置的不同,有效判断特殊疱病类型;IIF-SSS技术检测特异性抗体Ig G亚型,其中PV患者和BP患者血清抗体Ig G1、Ig G4有较高的阳性表达率（Ig G1阳性率分别为55.56%和55.56%、Ig G4阳性率分别为59.09%、72.72%）。（2）Kappa检验分析,IIF-SSS和DIF对不同抗体亚型Ig G1、Ig G2、Ig G3、Ig G4的检测结果评判具有中、高度一致性（KAPPA值分别为0.556、0.469、0.577、0.675）。（3）采用Spearman秩系数相关分析,IIF-SSS检测的Ig G1、Ig G4水平与ELISA检测抗体滴度的相关性良好,相关性RS系数分别为0.605,0.688。且Ig G1、Ig G4与疾病严重程度呈正相关关系,其中Ig G4正相关关系更为密切。（4）采用卡方检验比较分析DIF和IIF-SSS两种定性方法对自身免疫大疱病诊断的敏感性分别为88.23%（95%CI:79.1%-97.4%）,88.23%（95%CI:79.1%-97.4%）;特异性分别为95%（95%CI:84.5%-105.5%）,90%（95%CI:75.65%-104.4%）。（5）在不同分型的自身免疫大疱病中,根据ELISA对血清抗体的检测结果,找出敏感性、特异性适合的最佳临界点,由此确定诊断界限值,超出界限值记为阳性病例,低于界限值记为阴性病例,重新统计病例数加权累计到IIF-SSS分组中。统计联合应用IIF-SSS、ELISA与ELISA在检测敏感性、特异性的差异。结果IIF+ELISA联合检测的敏感性（表皮内大疱病89.47%,表皮下大疱病89.62%）高于IIF（88.23%）和ELISA（88.23%）,特异性（表皮内大疱病92.5%,表皮下大疱病92.5%）略低于IIF（95%）,高于ELISA（90%）。结论:（1）IIF-SSS可通过抗体沉积部位的特异性鉴别表皮内大疱病、表皮下大疱病;（2）IIF-SSS检测循环特异性抗体为自身免疫性大疱病病情评估提供重要的判定依据。特异性抗体IgG1、IgG4与自身性免疫大疱病严重程度呈正相关关系,其中IgG4正相关关系更为密切;（3）IIF-SSS和DIF对不同抗体亚型IgG1、IgG2、IgG3、IgG4的检测结果评判具有中、高度一致性。IIF-SSS取材易于DIF,容易开展且易被患者接受;（4）IIF-SSS联合ELISA检测,与ELISA相比敏感性和特异性高,且循环抗体荧光沉积的部位对于诊断更具特异性。

谢大星^[2]（2020）在《PLA2R1基因单核苷酸多态性与IMN的相关性》文中进行了进一步梳理目的探讨特发性膜性肾病（IMN）患者M型磷脂酶A2受体1（PLA2R1）基因rs3749117和rs4664308位点与IMN的关联性方法1.选取经肾活检诊断为IMN的患者88例为病例组,并收集在自治区人民医院体检中心健康查体的122例健康对照,抽取研究对象清晨空腹静脉血,提取DNA,采用竞争性等位基因特异性聚合酶链式反应（KASP）的方法检测病例组及对照组rs3749117和rs4664308的基因型;2.通过STATA15.0软件分析病例组和对照组人群是否符合哈迪-温伯格平衡定律检验,对于不符合的位点予以舍弃;3.运用SPSS21.0分析PLA2R1基因rs3749117和rs4664308位点多态性与IMN易感性的关系,并收集IMN患者肾活检时的临床资料,分析PLA2R1基因两位点多态性与临床表现的关联。4.根据年龄进行分组,运用分层x2检验分析rs3749117位点和rs4664308位点在不同年龄段与IMN的易感性。研究结果1.rs4664308位点不符合哈迪-温伯格平衡定律（P<0.05）;2.rs3749117位点基因型和等位基因频率在IMN组和健康对照组（HC组）间差异有统计学意义（x2=23.415,P<0.001;x2=25.792,P<0.001）;rs3749117位点TT基因型组和TC+CC基因型组组间年龄、性别、收缩压、舒张压、尿素氮、肌酐、尿酸、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白、白蛋白、尿蛋白和抗PLA2R抗体阳性率差异无统计学意义（P>0.05）;3.按年龄分为三组（青年组、中年组和老年组）,分层卡方检验显示在青年组和中年组中rs3749117位点易感基因型（TT基因型）和非易感基因型（TC+CC基因型）在IMN和健康对照组间分布差异有统计学意义（P<0.05）,在老年组中rs3749117位点易感基因型（TT基因型）和非易感基因型（TC+CC基因型）在IMN和健康对照组间分布差异无统计学意义（P>0.05）;4.18-59岁年龄段人群中PLA2R1基因rs3749117在显性模型（TT VS CT+CC）、隐性模型（TT+CT VS CC）、加性模型（TT VS CC）和等位基因（T VS C）下能增加IMN的风险（OR=5.509,95%CI=2.816-10.778,P<0.001;OR=3.626,95%CI=1.009-13.036,P<0.001;OR=7.083,95%CI=1.909-26.277,P=0.001;OR=3.729,95%CI=2.174-6.396,P<0.001）,在加性模型（CT VS CC）不能增加IMN的风险（x2=0.014,P=0.905）,PLA2R1基因rs3749117在显性模型（TT VS CT+CC）下携带TT基因型患病风险是携带CT+CC基因型5.509倍,隐性模型（TT+CT VS CC）下携带CT+TT基因型患病风险是携带CC基因型3.626倍,加性模型（TT VS CC）下携带TT基因型患病风险是携带CC基因型的7.083倍,等位基因模型（T VS C）下携带T等位基因患病风险是携带C等位基因型的3.729倍;5.通过多因素logistic回归分析显示rs3749117位点TT基因型、三酰甘油和总胆固醇可影响IMN的发生（P<0.05）;结论1.在青年和中年人群中PLA2R1基因rs3749117可能与IMN易感性相关,rs3749117可能与老年IMN的发病无关;2.在中年人群中携带TT基因型的人患IMN的风险可能高于青年人群。

王雅清^[3]（2019）在《人类白细胞抗原DQB1和DRB1与内蒙古地区汉族人群风热疮患者易感性的相关研究》文中进行了进一步梳理目的通过研究人类白细胞抗原（Human Leucocyte Antigen,HLA）与风热疮之间的相关性来了解风热疮的发病机制,起到未病先防的作用,可降低发病率,也为临床治疗提供免疫学基础,同时为实现精准医学提供科学依据。另一方面研究风热疮的中医证型与HLA之间的相关性,有助于我们从基因水平认识中医的证,从微观学角度对风热疮的中医辨证提供一种更加准确、便捷的诊疗方式。方法通过搜集整理有关文献,按照中、西医诊断标准选取生活在内蒙古地区的汉族风热疮患者63例,中医辨证为风热蕴肤和风热血燥两种证型,风热蕴肤型患者32例,风热血燥型患者31例,另选取100例内蒙古地区汉族健康者为正常对照组。收集血样,提取DNA,运用多重PCR技术以及Illumina二代测序技术对HLA-DQB1与HLA-DRB1基因进行分型,采用卡方检验对分型结果进行统计分析。探讨风热疮患者与健康人群之间HLA-DQB1与HLA-DRB1各等位基因是否具有相关性,同时对风热疮各中医证型与HLA之间是否具有相关性进行研究。结果1.通过实验发现HLA-DRB1*11:04在风热疮患者中的频率高于正常对照组（3.97%vs0.5%,P=0.033,P<0.05;OR=8.176,95%CI:0.899-390.058）,其六位分型HLA-DRB1*11:04:01在风热疮患者中的频率也高于正常对照组（5%vs1%,P=0.043,P<0.05;OR=7.453,95%CI:0.819-356.077）;HLA-DRB1*07:04在风热疮患者中的频率低于正常对照组（0.79%vs5.5%,P=0.032,P<0.05;OR=0.138,95%CI:0.003-0.971）。2.风热疮各中医证型中,HLA-DRB1*11:04在风热蕴肤型中的基因频率高于正常对照组（7.81%vs0.5%,P=0.003,P<0.05;OR=16.646,95%CI:1.812-797.884）。两种证型之间比较没有发现HLA-DRB1*11:04、HLA-DRB1*07:04等位基因的基因频率有差异。结论1.实验表明,在内蒙古地区汉族风热疮患者的发病过程中,HLA-DRB1*11:04可能是其一个易感基因,而HLA-DRB1*07:04可能是风热疮的一个保护基因。2.风热疮的中医证型风热蕴肤型与正常对照组相比,HLA-DRB1*11:04可能是风热疮风热蕴肤型的一个易感基因。

李智^[4]（2019）在《大疱性类天疱疮全基因组关联研究》文中进行了进一步梳理研究背景:自Lever首次提出大疱性类天疱疮（Bullous pemphigoid,BP）以来,该病便一直被人们所研究。该病好发于60岁以上的老年人中,临床上以躯干、四肢等部位的张力性大疱为特征。典型的皮肤损伤是基于外观正常的皮肤上有红斑同时伴有水疱或大疱,直径范围从小于1厘米到几厘米不等。女性略多于男性,年发病率估计至少达到6-7/百万人群。随着年龄的增长,疾病的发病率将显着增加。经长期统计发现该病死亡的主要原因多是长期患病引起的机体消耗性衰竭或者长期使用免疫抑制剂（如糖皮质激素）会导致各种并发症和多器官功能衰竭。BP目前被认为是一个自身免疫性疾病,并且可以在具有IgG和/或C3沉积的基底膜中看到该疾病的免疫病理学。BP的靶抗原定位于半桥粒上的大疱性类天疱疮抗原1（BP230）和大疱性类天疱疮抗原2（BP180）。其中BP230为半桥粒细胞内蛋白质,在80%-90%的患者血清中均可检测到,但有研究发现该抗原并不能单独诱发BP疾病。而作为跨膜蛋白的BP180,其部分片段位于基底膜带内,将抗BP180的抗体转移至小鼠体内时会复制出BP的疾病模型。说明BP180才是该病的主要致病抗原。关于该病的发病机制有众多假说,包括补体假说、体液免疫以及细胞免疫假说。同时也有人将关于BP的研究转到遗传学上,他们发现ATP结合盒B亚家族成员1（ATP binding cassette subfamily B member 1,ABCB1）基因对BP的发病进展以及药物治疗均有影响。同时也有人发现人类白细胞抗原（human leukocyte antigen,HLA）也与BP之间的关系最为密切。他们发现HLA-A*11:01,HLA-B*37:01,HLA-G*01:01与BP的发病呈显着正相关,而HLA-DQA1*01:02,HLA-DQA1*01:03,HLA-DQB1*02:02,HLA-DRB1*07:01与BP的发病呈显着负相关。研究目的:本研究旨在通过全基因组关联研究（Genome-wide association study,GWAS）筛选出与BP的发病相关的易感基因位点。同时需要排除BP与COL7A1、K5或K14基因之间的关系。补充完整的中国汉族人群的全基因组数据库。研究方法:通过与其他医院之间的合作收集符合标准的BP患者以及健康对照者的血液。并提取出DNA,通过Nanodrop将所有DNA浓度稀释至标准统一范围,然后使用Illumina Omni ZhongHua-8 Beadchips Illumina芯片在529例BP患者和1031例正常对照人群中筛选出与BP相关的SNP位点。研究结果:我们确定了517例BP患者和1005例正常对照的最终样本数。随后我们筛选出25个SNP位点,其中IL6基因上的SNP位点rs2069837(p=3.01×10-7,OR=0.5387)与BP的关联最显着。结论:本次GWAS初筛结果虽然还需要经过后期验证才能最终确定与BP的关系。但是我们的初筛结果也可以作为一份参考依据,以此推测可能与BP关联的位点,还可以在此基础上进行Meta分析或进行更深层次的功能学研究。为补充BP的遗传学基因库也有一定的作用。

朱才红^[5]（2018）在《两种自身免疫性大疱病—寻常型天疱疮和大疱性类天疱疮易感基因鉴定》文中研究表明研究背景自身免疫性大疱病（Autoimmune Bullous Disease,AIBDs）是一种以红斑、大疱和糜烂为主要临床特征的自身免疫性疾病。在全球范围内均有自身免疫性大疱病的报道,并且发病率有明显上升,常好发于老年人。主要由于自身抗体作用在角质形成细胞的表面或者基底膜带的抗原,导致细胞间链接分离,形成表皮内或者表皮下水疱所致。按照大疱发生的位置,可以分为表皮内大疱病和表皮下大疱病。该病常迁延反复,难以根治,严重影响患者及家属身心健康,并造成巨大经济损失。目前自身免疫性大疱病的具体病因尚不清楚,免疫因素、环境因素和遗传因素均发挥重要作用。寻常型天疱疮（Pemphigus Vulgaris,PV）是表皮内大疱病中最常见的临床类型,主要累计皮肤或黏膜,可泛发全身,尼氏征阳性,60%的患者口腔黏膜部位首发。具有发病率较低,但后果严重的特点。年发病率在全球不同人种中的发病率不同,不同人种中年发病率约0.76至16.1例每百万人。PV患者死亡率明显较正常人高,PV患者在不同人群中的死亡率约5%至30%,在部分人群中是正常人群中的2至3倍。PV的发病机制研究较多,但目前仍不完全清楚,并且争议较多,其中较公认的为自身抗体结合抗桥粒芯糖蛋白在PV发病中起重要作用。抗桥粒芯糖蛋白是一种桥粒钙黏附蛋白,在细胞黏附中起重要作用。桥粒芯糖蛋白3（Dsg3）被证实为PV的主要靶抗原,偶见桥粒芯糖蛋白1（Dsg1）和桥斑珠蛋白。PV是由于各种原因导致机体产生大量Ig G抗体,识别并结合Dsg3和Dsg1自身抗原,破坏或减弱复层扁平上皮内细胞间黏附结构。遗传易感性也被认为在PV发病中起重要作用,在患有自身免疫性疾病的家庭中,一级亲属患PV的可能性比二级亲属和三级亲属患病率更高。HLA II类区域等位基因,ST18等基因均被证明与PV发病显着相关,尤其是HLA II类区域等位基因在各人群中均有报道。大疱性类天疱疮（Bullous Pemphigoid,BP）是表皮下大疱病中最常见类型。发病率约2至42.8例每百万人每年。BP的病因和发病机制目前尚不完全清楚,自身抗体识别皮肤基底膜带的大疱性类天疱疮抗原1（BPAG1,BP230）和大疱性类天疱疮抗原2（BPAG2,BP180,XVII型胶原）可导致免疫球蛋白Ig G和补体C3在真皮表皮连接处沉积,干扰真皮表皮交界处基底膜带上的角质形成细胞间连接,被认为是BP可能发生的机制。遗传因素被认为是BP发病中的重要因素。HLA-D QB1*03:01,DRB1*1101,DQB1*0302等HLA区域等位基因均被证实为BP易感基因,非HLA区域ABCB1,CYP2D6等也被证实与BP易感性相关。虽然目前对于PV和BP的病因和发病机制研究时有报道,但这两种疾病的确切病因及发病机制目前仍不清楚,尤其是这两种疾病的遗传易感性机制。鉴于这两种疾病的严重危害,迫切需要对这两种疾病病因及发病机制进行更深入的研究。研究目的通过全基因组关联分析研究方法（Genome-wide association study,GWAS）,在基因组范围内通过初筛和验证筛选PV和BP两种最常见AIBDs的易感变异,并通过基因填补方法,发现HLA区域新的易感变异。研究与PV和BP相关的罕见/少见变异。建立更大样本量的PV和BP这两种疾病的GWAS数据库。探讨PV和BP两种疾病的遗传易感性和致病机制。研究方法通过GWAS初筛和验证在PV（初筛:240病例vs 1031对照,验证:252病例vs 1852对照）和BP（初筛:262病例vs 553对照,验证:420病例vs 1788对照）中搜寻基因组范围内易感基因/位点,将初筛阶段HLA区域位点的结果进行基因填补,发现HLA区域新的易感基因/位点。随后再通过在50对年龄性别匹配的PV患者和对照样本（从GWAS初筛阶段所用样本中挑选）中进行目标区域测序检测目标基因功能区易感变异。通过免疫组织化学在40对年龄性别匹配PV患者和正常对照（从GWAS初筛阶段所用样本中挑选）皮肤组织中检测目标基因的表达差异。结果1)我们通过GWAS方法,更新了AIBDs中最常见的两种疾病PV和BP的GWAS数据库。2)发现1个新易感位点11q24.1（rs11218708,Pmeta=3.1×10-8,OR=1.54）与PV易感性相关。3)11q24.1区域内UBASH3B基因在PV患者皮损中高表达。4)通过HLA区域基因填补发现HLA区域新位点HLA-DRB1*14:04（P=2.47×10-38;OR=6.28）,TAP2基因内rs7454108（P=2.78×10-12;OR=3.25）,和HLA-DRA基因内rs1051336（P=3.06×10-6;OR=0.33）与PV相关。5)发现位于一个新的与BP相关的提示性位点1p34.2（rs1016544,Pcombine=8.72×10-7,OR=0.665）。结论本课题通过对PV和BP两种ABIDs中最常见的两种类型开展GWAS研究,分别发现这两种疾病中的4个新的易感位点和1个提示性位点,丰富了这两种疾病遗传易感性研究成果,揭示了数个中国汉族人群PV和BP易感/提示性位点。本研究系统的通过GWAS研究、Imputation和目标区域测序方法发现疾病易感位点,并通免疫组化检测基因表达印证发现的易感位点。本研究加深了对PV和BP两种疾病的遗传学基础的认识,为这两种疾病遗传学发病机制研究提供新的证据和研究思路。

杨超^[6]（2018）在《中国汉族人白癜风MHC区域精细定位研究》文中认为研究背景:白癜风（vitiligo）是一种免疫相关的原发性皮肤疾病,是最常见的色素脱失性疾病,主要累及人体的皮肤、毛发和黏膜等处,临床上主要表现为边界清楚的乳白色色素减退斑或脱失斑,其发病主要由于选择性黑素细胞减少或功能障碍。白癜风好发于青壮年,大部分在30岁之前发病,起病通常不伴有任何不适症状,其在全世界范围内的患病率约为0.5%2%,在中国人群中的患病率约为0.56%。白癜风为皮肤科的众多顽疾之一,其病情迁延难治,目前尚无可根治的方法,由于其具有损容性,严重影响患者的心理健康,造成其生活质量下降,也给家庭和社会带来了一定的经济负担。白癜风属于获得性色素疾病,研究者发现严重的晒伤、外伤、妊娠、精神因素和有害化学物质常会诱导其发生,而且白癜风患者中其他自身免疫性疾病的发生率也较正常人高。关于白癜风的发病机制,迄今尚未完全阐明,研究者先后提出了自身免疫、遗传、神经因子、氧化应激等学说以解释其发病,但每种学说都不足以完全阐明其发病机制,目前在这些学说中支持证据较多的有自身免疫学说、遗传学说等,故有学者认为白癜风是由遗传和环境风险因素共同作用引起自身免疫系统攻击皮肤黑素细胞所造成。人类白细胞抗原（Human leukocyte antigen,HLA）系统在人体免疫调节过程中发挥着重要作用,因此,在免疫相关疾病中,其一直是研究者关注的重点之一。20世纪后期,研究者开始对HLA与白癜风的相关性进行探索,研究人员在白癜风病例和对照中先后采用血清学分型实验和以聚合酶链式反应为基础的DNA分型实验进行关联研究;自2010年起,研究者开始采用以高密度基因分型芯片为主的全基因组关联研究方法对主要组织相容性复合体（Major histocompatibility complex,MHC）区域与白癜风的易感性在大样本人群中进行关联分析。尽管这些方法都取得了一定的成果,但是它们在直接研究MHC区域内的HLA等位基因及其对应的氨基酸功能位点上受到了研究费用和技术上的限制。于是Jia等在2013年开发出了HLA基因型填补方法（SNP2HLA）,该方法使得研究者能够以高密度基因分型芯片数据为基础,通过HLA基因型填补的方法对HLA等位基因以及其对应的氨基酸位点与免疫相关疾病的关系进行研究。通过这种基因型填补方法,研究者先后在银屑病、系统性红斑狼疮、弥漫性毒性甲状腺肿等免疫性疾病的研究中取得了一定成果,为理解MHC区域遗传变异在疾病中的作用机制打下了基础。目的:依靠中国汉族人特异性MHC区域参考数据集,利用HLA基因型填补方法对白癜风患者与对照人群的MHC区域开展精细定位研究,进而探索整个MHC区域遗传变异在白癜风发病中的作用。方法:先采用Illumina Human610-Quad Bead Chips芯片对中国汉族1,149例白癜风患者和1,740例健康对照进行全基因组基因分型,经过质控后提取扩展的MHC区域单核苷酸多态性（Single-nucleotide polymorphism,SNP）位点分型数据,利用SNP2HLA软件,并依靠大样本的汉族人MHC区域参考数据集,进行MHC区域HLA基因型填补,进而研究SNPs、HLA等位基因和HLA基因对应的氨基酸位点和与白癜风的相关性,并通过逐步回归分析进一步确定MHC区域独立的白癜风易感位点,最后再进行连锁分析、单倍型分析、表达数量性状基因座（Expression quantitative trait loci,e QTL）分析、遗传贡献度分析、基因交互作用分析、遗传风险分数计算和基因型-表型分析等深入研究。结果:通过对填补后的数据进行质控和关联分析,我们发现有994个SNPs、13个HLA等位基因和40个HLA氨基酸位点达到了本研究的显着性水平（P<2.32×10-6）,与白癜风发病相关;其中,四位的HLA等位基因有7个,包括3个新发现的（HLA-DQB1*02:02、HLA-DQA1*02:01和HLA-DPB1*17:01）和4个既往报道过的（HLA-B*13:02、HLA-C*06:02、HLA-A*30:01和HLA-DRB1*07:01）。进一步的逐步回归分析在整个MHC区域发现4个独立的白癜风易感位点,包括HLA-DQβ1第135号氨基酸位点、HLA-B第45-46号氨基酸位点、rs892666和rs9268832。再进一步的深入分析发现,一个超长HLA基因单倍型HLA-A*30:01-C*06:02-B*13:02-DRB1*07:01-DQA1*02:01-DQB1*02:02-DPB1*17:01与白癜风发病相关;e QTL分析提示,HLA-G和HLA-DRA可能为白癜风的易感基因;遗传贡献度分析表明,整个MHC区域能解释的白癜风遗传度为6.2%;基因交互作用分析显示,rs9268832可能与rs2051582和rs11593576分别存在交互作用,参与白癜风发病;遗传风险分数计算显示,白癜风患者风险分数整体比对照高;基因型-表型分析提示,HLA-DQβ1第135号氨基酸位点与早发型白癜风相关。结论:本研究首次采用中国汉族人特异性大样本MHC区域参考数据集对白癜风MHC区域进行精细定位研究,在整个MHC区域新发现了4个独立的白癜风易感位点,展示了白癜风MHC区域遗传结构的复杂性,以及不同人群间白癜风易感HLA基因的异同,为阐明MHC区域遗传变异在中国汉族白癜风人群中的作用机制奠定了初步的理论基础。

孙景英^[7]（2018）在《汉族人系统性红斑狼疮HLA区域精细定位研究》文中指出背景:系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE,OMIM 152700）是一种炎症性结缔组织性皮肤病,患者循环系统中存在多种自身抗体,同时皮肤、心脏、肾脏、关节及神经精神等多个器官和系统均受累。SLE的发病机制主要包括遗传学改变、免疫异常、环境因素（如紫外线辐射、药物、感染等）和内分泌失衡等,目前倾向于认为SLE是遗传易感个体在体内遗传物质发生改变的基础上,受到外界环境刺激和体内激素水平改变后,机体发生固有性和获得性免疫应答反应产生自身抗原和自身抗体、自身免疫耐受被破坏所致。随着分子遗传学理论知识和技术的逐渐发展,多年来世界各地众多学者采用连锁分析和候选基因、全基因组关联研究（genome-wide association studies,GWAS）及GWAS-Meta分析等后续研究和全外显子芯片分析等方法对各民族或者民族间SLE人群进行了大量的遗传学研究。继2008年美国进行了世界上首个SLE GWAS后一年,我们团队随即开展了中国汉族SLE人群的首个GWAS研究,报道了9个新的易感位点/基因。目前国内外发现SLE易感基因/位点共计80余个,主要通过T细胞、B细胞、抗原加工和提呈、NF-κB以及TLR/IFN等多个信号通路参与免疫反应和免疫应答。随后,GWAS逐渐被广泛的用于遗传学机制的研究中,并成为了多种复杂疾病最常规的遗传学实验方法,也取得了一系列研究成果。然而,由于GWASs研究发现的大部分变异位于基因组非编码区内,很难解释SLE的多系统多器官受累的表现以及多种实验室指标的异常;并且由于技术的限制GWAS只涉及了复杂疾病和性状（表型）易感基因的15%左右,无法精细研究复杂的遗传特征。另外,人类HLA具有单倍型遗传、高度多态性和广泛的连锁不平衡性等遗传特点,显着增加了研究的困难性和复杂性。GWAS研究应用的芯片MHC区域密度较低,难以将SNPs定位至功能性变异,不能发现更多的变异位点。基因型填充（Imputation）是指利用参考群体完整的基因型信息构建出彼此连锁的标记单倍型信息,然后将目标群体基因型缺失位点的信息填补完整。Imputation以SNP分型结果作为参考数据集,通过计算推断出与已分型SNP位点相邻的未分型SNP位点的基因型。基因填补提高了测序数据的使用率和价值,截至目前世界范围内多个团队已经通过Imputation对GWAS数据及整合数据开展了深入分析,并获得了众多与疾病密切相关的单核苷酸多态性（SNP）、经典HLA等位基因以及氨基酸多态性等易感位点。但由于既往研究的参考数据库（reference panel）研究样本量较小,以及欧洲reference panel在中国汉族人群中应用的效力有限,而且传统的芯片检测方法能涵盖的位点有限（约7,889个）,并不能完全覆盖MHC区域的遗传信息等原因,截至目前尚没有对中国汉族SLE人群MHC区域的易感基因/位点进行imputation研究方面的报道。2016年8月,我们团队通过对10,000余大样本中国汉族正常人群进行测序,构建了适用于中国汉族人群的Han-MHC reference panel,为精细定位疾病的HLA区域易感变异提供了重要保障。该Han-MHC reference panel的构建,使得基于既往GWAS研究数据中的HLA区域数据,特异性研究中国汉族患病人群MHC区域的疾病易感基因/区域的设想得以实现。目的:（1）对中国大陆汉族人系统性红斑狼疮大样本量GWAS获得的数据中的HLA区域数据进行基因型填补（Imputation）,并通过对香港汉族人系统性红斑狼疮GWAS数据中的HLA区域数据进行Imputation、以及两者数据的meta分析来验证;（2）鉴定HLA区域内的SNP、等位基因变异及氨基酸残基改变;（3）对发现的氨基酸位点进行空间结构预测;（4）对发现的独立信号进行基因型表型分析。方法:（1）对中国大陆汉族1,047例SLE患者及1,205例对照进行GWAS分析,提取结果中HLA区域的SNPs。（2）运用SNP2HLA Imputation策略,对GWAS数据中的HLA区域数据进行填充。（3）运用关联分析和逐步回归分析方法对Imputation得到的数据进行分析,鉴定HLA区域内的SNPs、经典等位基因和氨基酸多态性。（4）采用同样的方法对香港汉族SLE人群（病例612例,对照2,193例）HLA区域的GWAS数据进行Imputation分析,并与大陆SLE数据Imputation数据进行meta分析。（5）采用SWISS-MODEL对显着性氨基酸位点进行空间结构分析。（6）总结大陆SLE患者的发病年龄、光敏感性、疾病病程、家族史和ANA、ds DNA抗体等实验室指标等信息,运用Plink 1.07软件进行显着性差异位点与表型之间的基因型表型分析。结果:（1）通过GWAS共获得中国大陆汉族SLE样本493,955个SNPs,香港汉族GWAS分析SLE样本中共473,565个SNPs。（2）通过Imputation分析,共在中国大陆汉族SLE人群（初筛）中获得22,589个SNPs,68个2位经典HLA等位基因,108个4位经典HLA等位基因及其编码的共计673个氨基酸多态性。其中P值最显着的SNP为rs32632601（P=5.18×10-16,odds ratio（OR）=1.65,95%CI=1.46-1.87）,最显着的氨基酸多态性为HLA-DQβ1*87（P=7.81×10-17,OR=1.785,95%CI=1.56–2.05）,最显着的HLA经典等位基因为HLA-DQB1*03（P=6.91×10-15,OR=0.62,95%CI=0.5482–0.70）。（3）通过逐步回归分析,我们得到HLA-DQB1*0301（P=1.43×10-7,OR=0.63,95%CI=0.53–0.75）1个独立信号。（4）通过对香港汉族SLE人群HLA区域的GWAS数据进行imputation（验证）,共获得21,523个SNPs,64个2位经典HLA等位基因,96个4位经典HLA等位基因及其编码的共计641个氨基酸多态性。其中rs32632601（χ2=30.78,OR=1.44,95%CI=1.27-1.64）,氨基酸HLA-DQβ1*87（χ2=25.8,OR=1.39,95%CI=1.26–1.58）均达到统计学显着差异。将大陆和香港汉族SLE HLA imputation得到的数据进行meta分析后发现,氨基酸HLA-DQβ1*87和HLA-DQB1*0301两个信号达到统计学显着意义（分别是P=5.58×10-19,P=7.19×10-14）,其中氨基酸HLA-DQβ1*87既往没有在SLE中报道过。（5）基因型表型分析表明氨基酸HLA-DQβ1*87（P=7.81×10-17,OR=1.79,95%CI=1.56–2.05）与患者的光敏感性密切相关。结论:本研究通过对中国大陆汉族SLE人群HLA区域进行Imputation精细定位,并在香港汉族SLE人群中进行imputation验证以及两者之间的meta分析,共发现了汉族SLE人群HLA区域的2个独立信号,其中氨基酸HLA-DQβ1*87与患者光敏感性密切相关。本研究表明了HLA在SLE发病中的重要作用,为SLE的临床预测、诊断和治疗提供了遗传学依据。

张艾丽^[8]（2017）在《贵州地区麻风与HLA等位基因关联性研究》文中指出目的:探讨贵州地区人群HLA-A、HLA-B、HLA-DRBl、HLA-DQ等位基因与麻风病的相关性。方法:收集贵州地区43例成人麻风患者外周静脉血,23例正常健康成人静脉血作为对照组,序列特异性引物聚合酶链反应法（PCR-SSP）进行HLA-A、HLA-B、HLA-DRBl、HLA-DQ等位基因分型。结果:（1）麻风组HLA-A*01,03,26,32等位基因频率低于健康对照组,差异无统计学意义（P均>0.05）;麻风组HLA-A*11,24,30,31,33,68等位基因频率高于健康对照组,差异无统计学意义（P均>0.05）。麻风组HLA-A*02等位基因频率低于健康对照组,差异有统计学意义（x2=6.629,P=0.013）;瘤型麻风组HLA-A*02等位基因频率低于健康对照组,差异有统计学意义（x2=7.935,P=0.0005）;显示HLA-A*02等位基因与麻风病的发病危险度呈负相关。（2）麻风组HLA-B*35,38,40,46,51,52,55等位基因频率低于健康对照组,差异无统计学意义（P均>0.05）;麻风组HLA-B*08,13,15,27,39,56,58等位基因频率高于健康对照组,差异无统计学意义（P>0.05）。瘤型麻风组HLA-B*46等位基因频率低于健康对照组,差异有统计学意义（x2=3.893,P=0.048）,显示HLAB*46等位基因与瘤型麻风的发病危险度呈负相关。（3）麻风组HLA-DRB1*01,08,09,12,13,14,16等位基因频率低于健康对照组,差异无统计学意义（P均>0.05）;麻风组HLA-DRB1*03,04,11等位基因频率高于健康对照组,差异无统计学意义（P均>0.05）。麻风组HLA-DRB1*15等位基因频率高于健康对照组,差异有统计学意义（x2=3.987,P=0.046）。瘤型麻风组HLA-DRB1*16（P=0.019）等位基因频率低于健康对照组,差异有统计学意义（P<0.05）;瘤型麻风组HLA-DRB1*15等位基因频率高于健康对照组,差异有统计学意义（x2=4.840,P=0.028）。显示HLA-DRB1*15等位基因与麻风病的发病危险度呈正相关,HLA-DRB1*16等位基因与瘤型麻风的发病危险度呈负相关。（4）麻风组HLA-DQB1*02,04,05,06等位基因频率低于健康对照组,差异无统计学意义（P均>0.05）;麻风组HLA-DQB1*03等位基因频率高于健康对照组,差异无统计学意义（P>0.05）。瘤型麻风组HLA-DQB1等位基因频率与健康对照组差异无统计学意义（P均>0.05）。结核样型麻风组HLA-DQB1等位基因频率与健康对照组差异无统计学意义（P均>0.05）。结论:（1）贵州地区麻风组HLA-A*02等位基因对麻风病易感可能存在拮抗作用,可能是贵州地区麻风病的保护基因;HLA-B*46、HLA-DRB1*16等位基因对贵州地区瘤型麻风易感可能存在拮抗作用,可能是贵州地区瘤型麻风的保护基因。（2）贵州地区麻风组HLA-DRB1*15等位基因频率高于健康对照组,瘤型麻风组HLA-DRB1*15等位基因频率高于健康对照组,提示HLA-DRB1*15可能是贵州地区麻风病的易感基因。（3）HLA-DQB1等位基因与贵州地区麻风病的发病危险度无关联。（4）本研究结果与其他国内外麻风病与HLA等位基因的关联性研究结果不尽相同,提示贵州地区人群HLA等位基因与麻风的关联性有一定特殊性。

热依拉·阿不烈孜（Rayila Abliz）^[9]（2016）在《新疆维吾尔族寻常型天疱疮与HLA-DRB1、-DQB1相关性研究》文中研究表明目的:探讨人类白细胞抗原（human leukocyte antigen,HLA）-DRB1和HLA-DQB1位点基因与新疆维吾尔族寻常型天疱疮（pemphigus vulgaris,PV）的相关性,了解PV的免疫遗传背景。方法:以新疆地区的27例维吾尔族PV患者（病例组）和52名维吾尔族健康对照者（对照组）作为研究对象。采用聚合酶链式反应-序列特异性引物分型技术（PCR-SSP）对两组HLA-DRB1和HLA-DQB1等位基因进行分型,直接计数法计算等位基因频率并进行组间比较,以等位基因比值（OR）评价基因与疾病的关联性。结果:病例组与对照组共检测到15种HLA-DRB1等位基因和13种HLA-DQB1等位基因。统计学分析结果表明:病例组HLA-DR4和HLA-DQB1*0503等位基因频率均为18.52%,显着高于对照组4.81%（Pc=0.045,OR=5.529）和3.85%（Pc=0.039,OR=7.059）;病例组DQB1*0601基因频率为7.41%,显着低于对照组的25.96%（Pc=0.013,O R=0.161）。结论:HLA-DR4和HLA-DQB1*0503可能是新疆地区维吾尔族寻常型天疱疮患者的易感基因,而HLA-DQB1*0601可能是其保护基因。

袁娟丽^[10]（2014）在《中国青年人群的乳糜泻风险性分析》文中认为乳糜泻是一种遗传易感个体因摄入含麸质蛋白的谷物（小麦、大麦和祼麦）及其制品而诱发的慢性自身免疫性肠病，影响着世界上1%人口的健康，并呈增长趋势。乳糜泻临床症状多样，且存在无明显症状的患者，易被“误诊”和“漏诊”，存在严重的“冰山”现象。在中国，乳糜泻曾被认为极为罕见。然而近几年来，接连报道了多例乳糜泻病例，提示中国也存在乳糜泻，并且远比原先预计的更为常见。但目前我国乳糜泻流行病学的基础数据缺乏，仅有少量乳糜泻高危群体发病率的数据，而有关中国人群乳糜泻易感基因特征的研究则几近空白。因此，为分析中国普通人群患乳糜泻的风险性，本论文工作首先通过国内外相关文献资料，从已报道的乳糜泻病例、易感基因频率和小麦消费量三方面系统评价了中国乳糜泻发生的可能性及其变化趋势；然后采用基于HLA基因分型和乳糜泻血清标志物抗组织转谷氨酰胺酶抗体（tTG-IgA）检测的“乳糜泻筛查技术”，对19,788名年龄为16-25岁的青年人进行乳糜泻筛查，获取中国青年人群乳糜泻血清学流行率的数据；同时分析抗tTG-IgA抗体阳性和阴性者HLA-DQA1和HLA-DQB1等位基因多态性，探讨HLA-DQA1和DQB1等位基因与乳糜泻血清抗体阳性的关联性，初步分析中国人群的乳糜泻易感基因特征；另外，对125名转氨酶升高的患者和125名健康对照者进行了抗tTG-IgA抗体检测，探讨是否有必要对转氨酶升高的个体进行常规性的乳糜泻血清学筛查。整个研究主要结果及结论如下：1.中国人群乳糜泻易感基因频率的Meta分析结果显示：中国人群HLA-DQ2.5单倍型和HLA-DQ8单倍型频率分别为3.4%（95%可信限：1.3-5.5%）和2.1%（0.1-4.1%）；HLA-DQ2抗原频率为18.4%（15.0-21.7%），且北方人群DQ2抗原频率高于南方人群（24.9%vs.14.8%）；HLA-DQ8抗原频率为8.0%（4.5-11.4%）。DQB1*0201等位基因频率为10.5%（9.3%-11.6%），且更常见于北方人群，尤其是在中国西北地区的新疆维吾尔自治区，DQB1*0201频率为22.04%，而在南方云南省则较罕见，仅为2.89%。2.有关小麦及麸质蛋白暴露量的系统评价结果显示：除东北三省（黑龙江、吉林、辽宁）、江苏、安徽和上海外，北方居民小麦消费量高于大米；而大米是南方居民的主食。此外，随着南北饮食习惯的融合和西方饮食文化的渗入，中国人群的麸质暴露量增加，且饮食模式的快速改变、可能导致中国乳糜泻的发生率增加。3.从对已报道的经小肠活检确诊的22例病例、中国人群易感基因携带率和小麦消费量的系统评价，得出中国人群患乳糜泻的风险性比先前预计的高，且在北方，特别是西北地区的中国人群患乳糜泻的风险性高于南方人，这与北方人群以小麦为主食且其乳糜泻易感HLA基因频率高于南方人有关。4.中国青年人群（16-25岁）抗tTG-IgA抗体阳性率为0.36%（95%CI：0.28%-0.46%）；血清学阳性同时HLA-DQ2.5/DQ8基因阳性的百分率为0.20%（95%CI：0.14%-0.27%），且在内蒙古、山东、陕西和浙江等地，此百分率超过0.5%，内蒙古高达2.11%，山东仅次于内蒙古，为0.75%；此外，女性比男性，北方人群比南方人群患乳糜泻风险高，但无显着性差异。5.与健康人群相比，乳糜泻血清学检查阳性者的HLA-DQA1*0501、DQB1*0201和DQB1*0402等位基因频率显着性增加，相对风险度分别为1.74、2.22和9.33，表明中国人群中HLA-DQ2.5（DQA1*0501:DQB1*0201）可能是主要的乳糜泻易感基因，同时在中国人群中，HLA-DQB1*0402也可能与乳糜泻易感性相关；而DQA1*0601等位基因频率则明显降低，相对风险度为0.19，有可能是保护性基因。6乳糜泻血清学检查阳性者和健康人群中HLA-DQ2.5的携带率分别为22.86%和10.83%，组间有显着性差异，相对风险度为2.44。DQ8的携带率在两组间无显着性差异，但若携带DQ8且另一条染色体存在着DQB1*0201等位基因的个体患乳糜泻风险增高，相对风险度为3.95。7.在抗tTG-IgA抗体阳性的人群中，携带DQB1*0201等位基因的数量与抗tTG-IgA抗体水平成正相关。携带DQB1*0201纯合子的个体的抗体滴度＞携带单拷贝DQB1*0201等位基因的个体＞未携带DQB1*0201等位基因的个体，依次为61.57U、49.64U、31.95U。8.在丙氨酸氨基转移酶/天冬氨酸氨基转移酶升高的青年人群中没有筛查到抗tTG-IgA抗体阳性者，未能证实转氨酶升高与乳糜泻血清抗体的关联。在尚未排除其它可能导致转氨酶升高的原因之前，没有必要在转氨酶升高的患者中进行常规性的乳糜泻血清学筛查。

二、HLA-DRB1、DQA1、DQB1基因与上海地区类天疱疮的易感性（论文开题报告）

（1）论文研究背景及目的

此处内容要求：

首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。

写法范例：

本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。

（2）本文研究方法

调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。

观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。

实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。

文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。

实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。

定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。

定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。

跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。

功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。

模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。

三、HLA-DRB1、DQA1、DQB1基因与上海地区类天疱疮的易感性（论文提纲范文）

（1）联合应用盐裂间接免疫荧光及酶联免疫吸附技术在自身免疫大疱病诊断中的意义（论文提纲范文）

（2）PLA2R1基因单核苷酸多态性与IMN的相关性（论文提纲范文）

（3）人类白细胞抗原DQB1和DRB1与内蒙古地区汉族人群风热疮患者易感性的相关研究（论文提纲范文）

（4）大疱性类天疱疮全基因组关联研究（论文提纲范文）

（5）两种自身免疫性大疱病—寻常型天疱疮和大疱性类天疱疮易感基因鉴定（论文提纲范文）

（6）中国汉族人白癜风MHC区域精细定位研究（论文提纲范文）

（7）汉族人系统性红斑狼疮HLA区域精细定位研究（论文提纲范文）

（8）贵州地区麻风与HLA等位基因关联性研究（论文提纲范文）

（9）新疆维吾尔族寻常型天疱疮与HLA-DRB1、-DQB1相关性研究（论文提纲范文）

（10）中国青年人群的乳糜泻风险性分析（论文提纲范文）

四、HLA-DRB1、DQA1、DQB1基因与上海地区类天疱疮的易感性（论文参考文献）

• [1]联合应用盐裂间接免疫荧光及酶联免疫吸附技术在自身免疫大疱病诊断中的意义[D]. 邹唯怡. 大连医科大学, 2021(01)
• [2]PLA2R1基因单核苷酸多态性与IMN的相关性[D]. 谢大星. 安徽医科大学, 2020(02)
• [3]人类白细胞抗原DQB1和DRB1与内蒙古地区汉族人群风热疮患者易感性的相关研究[D]. 王雅清. 内蒙古医科大学, 2019(03)
• [4]大疱性类天疱疮全基因组关联研究[D]. 李智. 安徽医科大学, 2019(08)
• [5]两种自身免疫性大疱病—寻常型天疱疮和大疱性类天疱疮易感基因鉴定[D]. 朱才红. 安徽医科大学, 2018(01)
• [6]中国汉族人白癜风MHC区域精细定位研究[D]. 杨超. 安徽医科大学, 2018(01)
• [7]汉族人系统性红斑狼疮HLA区域精细定位研究[D]. 孙景英. 安徽医科大学, 2018(01)
• [8]贵州地区麻风与HLA等位基因关联性研究[D]. 张艾丽. 遵义医学院, 2017(10)
• [9]新疆维吾尔族寻常型天疱疮与HLA-DRB1、-DQB1相关性研究[D]. 热依拉·阿不烈孜（Rayila Abliz）. 新疆医科大学, 2016(10)
• [10]中国青年人群的乳糜泻风险性分析[D]. 袁娟丽. 南昌大学, 2014(05)

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