一、P16蛋白在胃癌前病变及胃癌中的表达（论文文献综述）
宋聪华[1]（2021）在《幽门螺杆菌与Correa’s Cascade关系及ERM家族在其中的机制探究》文中认为背景和目的:癌症已成为严重威胁我国居民健康的重大公共卫生问题。《健康中国行动—癌症防治实施方案（2019—2022年）》中提出了“控制危险因素”、“癌症信息化大数据应用”、“提升癌症防治能力”、“推广癌症早诊早治”等核心行动内容。我国为消化系统肿瘤高发区,其中胃癌是癌症防控工作的要点。然而,胃癌确诊时就多已伴肿瘤局部浸润和远处转移,死亡率高。因此,如何防控胃癌具有重要意义。与多种肿瘤的发生过程类似,胃黏膜病灶在发生癌变之前一般也会有个慢性的炎症过程,即“炎—癌转化”这个科学问题。“Correa’s Cascade”假说认为肠型胃癌（Lauren分型）的发生一般遵循以下演变规律:正常胃黏膜→慢性非萎缩性胃炎（CNAG）→慢性萎缩性胃炎（CAG）→胃黏膜肠上皮化生（IM）→胃黏膜不典型增生（DYS）→胃黏膜癌变（ML）,表明胃癌的发生是一个多阶段的慢性演变过程,为胃癌的防控提供了依据。由于炎症“可控”,而癌症“难控”,故围绕“Correa’s Cascade”假说相关胃黏膜病变的早期管理成了胃癌防控的着力点。在我国,不仅胃癌的发病率高,幽门螺杆菌（H.pylori）的感染率也高。H.pylori感染是包括胃癌在内等诸多上消化道疾病的主要病因,被认为是“Correa’s Cascade”假说相关胃黏膜病变的“始作俑者”。因此,根除H.pylori是“Correa’s Cascade”假说相关胃黏膜病变管理的重要落脚点,是炎症“可控”的具体体现,更是提升胃癌防治能力的理论依据。值得指出的是,“Correa’s Cascade”假说描述的相关胃黏膜病变阶段“逐级交联”及“时序演变”的进展规律是学者通过观察胃癌高危人群队列胃黏膜病变随时间进展的病理学改变而对胃癌发生模式所作出的一种科学假设,属于质性研究。鉴于“Correa’s Cascade”假说中各胃粘膜病变之间的进展需要较漫长的时间,因此研究这一模式存在困难,从而一定程度上限制了该模式的前瞻性研究。因此,“Correa’s Cascade”假说的科学性还需要更多的真实世界数据支持。此外,“Correa’s Cascade”假说中各胃黏膜病变致胃癌风险大小也不甚清楚,H.pylori触发“Correa’s Cascade”假说相关胃黏膜病变发生和进展的作用靶点及分子事件目前仍知之甚少。ERM家族（ezrin/radixin/moesin,ERM family）是细胞质膜与细胞骨架之间的重要连接蛋白,也是细胞微绒毛主要组成部分,包括以下四个成员:埃兹蛋白（ezrin）、根蛋白（radixin）、膜突蛋白（moesin）、膜突样蛋白（merlin）。它们通过影响细胞骨架参与对细胞膜结构与细胞形态的调控,对维持细胞形变和细胞运动有着重要作用,并作为细胞皮质信号整合子,通过沟通膜蛋白介导信号传递参与细胞极化、侵袭、迁移和黏附等过程。近年来,研究发现部分ERM家族蛋白成员不仅与多种病原微生物感染致病密切相关,而且在消化系统肿瘤发生进展中也扮演着重要角色。因此,有必要对ERM家族蛋白在H.pylori致“Correa’s Cascade”假说相关胃黏膜病变“炎—癌转化”这一过程中所扮演的角色进行探讨,以期为胃癌防控及胃癌发生进展分子机制等研究提供参考。方法:1.H.pylori与Correa’s Cascade 的关系（1）横断面调查研究设计,提取2015年1月1日至2019年12月31日连续5年调查区间中所有因各种原因于南昌大学第一附属医院消化内镜中心接受胃镜检查者的个人特征、临床信息、胃镜记录及病理描述等资料。（2）根据筛选标准对数据进行清洗整理,基于胃镜活检病理检测信息计算Correa’s Cascade假说相关胃黏膜病变总检出率,计算Correa’s Cascade假说相关胃黏膜病变在不同年龄段中的检出率;（3）将近5年来Correa’s Cascade假说相关胃黏膜病变在任意一个受检者中被同时检出情况制作成共现（两两比共同出现）分布表,并计算胃黏膜病变的共现率,分析Correa’s Cascade假说相关胃黏膜病变“逐级交联”及“时序演变”的规律;（4）基于胃镜活检病理检测信息计算H.pylori阳性率,分析H.pylori阳性率在Correa’s Cascade相关胃黏膜病变中的差异,探讨H.pylori感染程度与Correa’s Cascade相关胃黏膜病变程度的关联;（5）基于连续5年胃镜数据分析H.pylori阳性率与Correa’s Cascade假说相关胃黏膜病变检出率的演变趋势。2.ERM家族在Correa’s Cascade中的机制初探（1）从GEO数据库获取Correa’s Cascade相关胃黏膜病变基因表达谱信息数据（GSE106656和GSE11631）,利用官网GEO2R分析ERM家族在不同胃黏膜病变中的表达差异（2）从TCGA获取胃癌转录组数据和临床信息,利用及相关程序包（edgR和DESeq2）对ERM家族在胃癌与癌旁中的表达差异进行分析,（3）在Oncomine数据库中分析ERM家族在不同胃癌肿瘤分型（Lauren分型:肠型胃癌、弥漫型胃癌及混合型胃癌3种）、不同性别（男、女）以及不同肿瘤分期阶段（Stage Ⅰ～Ⅳ期）中的差异。（4）利用GEPIA分析了 ERM蛋白家族基因在胃癌组织、癌旁组织及正常胃组织中的表达差异,并分析了 ERM蛋白家族基因表达水平与胃癌预后关系。（5）利用Kaplan-Meier plotter对ERM蛋白家族基因表达水平与胃癌预后关系作了补充分析和验证。（6）基于Correa’s Cascade假说相关胃黏膜病变中ERM蛋白家族基因的表达差异分析结果运用R语言进一步实现基因功能富集分析（GSEA）。（7）基于“炎—癌转化”科学问题,结合H.pylori致病分子机制、ERM蛋白家族分子生物学特点及基因功能富集结果,进一步通过TIMER数据库进行了免疫浸润分析。3.ERM家族蛋白moesin在胃黏膜病变中的表达及意义（1）选择 26695、ATCC43504（即 NCTC11637）、7.13、PMSS1、G27 及 CCS9803等作为H.pylori标准菌株或模式菌株（cagA PMSSl>cagA 7.13）,另选择永生化的人胚胃黏膜上皮细胞（GES-1）,以及人胃腺癌细胞HGC-27与BGC-823、低度分化的人胃腺癌细胞AGS与SUN-1以及中度分化的人胃腺癌细胞SGC-7901作为实验细胞。（2）Correa’s Cascade假说相关胃黏膜病变选择病理科保存的组织蜡块,病变分别为CNAG（含轻度与重度,即 MCNAG与SCNAG）、CAG、IM、DYS以及ML,均含有H.pylori感染信息。（3）选择12例胃癌手术患者的胃癌组织及相应的癌旁组织作为验证补充。（4）qRT-PCR实验检测各实验细胞中moesin mRNA表达（5）Western blot法检测各细胞系与H.pylori培养后moesin表达水平的变化。（6）Western blot法和免疫组织化学染色法检测胃癌与癌旁组织中moesin蛋白的表达。（7）免疫组织化学染色法检测合并H.pylori感染Correa’s Cascade假说相关胃黏膜病变样本中moesin蛋白的表达。结果:1.H.pylori与Correa’s Cascade 的关系（1）在2015年至2019年这连续5年的调查区间中,因各种原因于南昌大学第一附属医院消化内镜中心接受胃镜检查者资料经初筛共有399059例次。结合既定的筛选标准,对399059例次受检者资料经R语言数据清洗进一步剔除了 87029例次。最终,本次调查研究共获得符合筛选标准的胃镜受检者资料共312030例。按年份划分,2015年至2019年的胃镜检查例数分别为58172例、61292例、65661例、63027例、63878例。（2）经数据筛选结果发现312030例受检者资料中行胃镜黏膜活检病理检查共171974例,胃镜检查过程中对受检者的总活检率约为55.1%（171974/312030）。若按年份划分,2015年至2019年的胃镜活检例数分别为20387例、29136例、38556例、41406例、42489例,对应的活检率分别为35%、48%、59%、66%、67%。（3）在171974例行胃黏膜活检病理检查的受检者中,年龄最小者不足10岁,年龄最大者达96岁,总体平均年龄为（50.9±12.9）岁。胃黏膜活检病理检查结果表明可同时存在着两种及以上的“Correa’s Cascade”假说相关胃黏膜病变,各相关胃黏膜病变并非各自独立,部分可以存在“交叉”、“重叠”或“共现”情况。（4）Correa’s Cascade假说相关胃黏膜病变在各年龄段中的检出率存在一定的趋势。具体而言,CNAG普遍在各年龄段中检出,以青少年组人群为主,随着年龄的增加其检出率呈下降趋势。CAG+（即,CAG+IM）、DYS、ML则与之相反,即随着年龄的增加其检出率呈上升趋势。这些胃黏膜病变随着年龄的变化趋势与Correa’s Cascade假说所描述的相关胃黏膜病变序列高度一致。（5）在不同胃黏膜病变中,各胃黏膜病变之间联系紧密程度并非完全一致,病变之间并非并列而是可能存在先后顺序且病变有优先发展方向,CNAG、CAG+、DYS、ML的发展趋势是逐级关联进展的,即病变有先后顺序（逐级）,现有病变优先向某一胃黏膜病变发展（交联）,且在病理生理（无外界干预）情况下,这种发展方向不可逆。（6）CNAG合并ML的概率为0.8%,CAG+合并ML的概率为1.1%,DYS合并ML的概率为11.0%。（7）在171977例胃镜黏膜活检及病理检查中行特殊染色查H.pylori感染状态共122735例,检测率高达71.4%（122735/171977）,提现了临床对H.pylori感染的认知和重视。近5年来,H.pylori的总体阳性率为31.0%。（8）Correa’s Cascade相关胃黏膜病变组中H.pylori感染阳性率均高于无Correa’s Cascade相关胃黏膜病变组（P均<0.01）,各Correa’s Cascade相关胃黏膜病变程度占比随着H.pylori感染程度分级或分度的增加而增加,Correa’s Cascade相关胃黏膜病变组中H.pylori感染阳性率均高于无Correa’s Cascade相关胃黏膜病变组（P均<0.01）,提示胃黏膜病变程度与H.pylori感染程度有关。进一步分析显示,除了 DYS病变,其他Correa’s Cascade相关胃黏膜病变程度差异均与H.pylori感染状态程度（分级与分度）关系,差异有统计学意义（P均<0.01）。（9）H.pylori感染与Correa’s Cascade相关各胃黏膜病变及病变程度之间的均有关联,各Correa’s Cascade相关胃黏膜病变程度占比随着H.pylori感染程度分级或分度的增加而增加,且近5年变化趋势基本一致。总体上,H.pylori阳性率、DYS及ML演变趋势一致,均呈逐年下降趋势。近3年来（2017～2019）Correa’s Cascade假说相关胃黏膜病变检出率的趋势变化均呈放缓趋势。2.ERM家族在Correa’s Cascade中的机制初探（1）在GEO数据分析中,发现ERM蛋白家族基因4个成员在CNAG vs CAG和CNAG vs IM中均无差异,而在CNAG vs ML和CAG vs ML中发现只有moesin基因表达均为上调,差异有统计学意义（P均<0.05）。（2）在TCGA-STAD数据分析中,发现ERM蛋白家族基因中只有moesin基因表达有差异,其在癌组织中的表达水平高于胃癌旁组织,差异有统计学意义（P<0.05）。（3）在GEPIA中将TCGA-STAD和GTEx数据进行联合分析,发现ERM蛋白家族中只有moesin基因和merlin基因表达有差异,二者在癌组织中的表达水平均高于胃癌旁组织以及胃正常组织,差异有统计学意义（P均<0.05）。（4）在不同临床分期中,发现ERM蛋白家族基因中只有moesin基因在各期中的表达差异有统计学意义（P<0.05）,且Ⅱ～Ⅲ期表达水平显着高于Ⅰ期。（5）不同胃癌类型（Lauren分型）中,发现ERM蛋白家族基因中moesin基因和merlin基因表达有差异且稳定,表达水平均高于癌旁组织（P均<0.05）。（6）高表达的moesin基因预示着胃癌总体预后（OS与DFS）均不良（P<0.05）,而merlin基因表达水平与胃癌预后未见相关性。（7）Moesin基因的表达水平与胃癌患者的肿瘤分级及T分期有关（P均<0.05）,而与性别、年龄、N/M分期均无关。（8）Moesin基因在胃癌组织中的表达水平不仅较癌旁组高,也较正常胃组织高（P均<0.05）。此外,其在合并H.pylori感染的胃癌组织中的表达水平也较无H.pylori感染的胃癌组织高（P均<0.05）。（9）基因富集分析显示胃癌中moesin基因主要与细胞因子与细胞因子受体相互作用途径、Janus激酶—信号转导因子与转录激活因子（JAK-STAT）途径、细胞粘附分子途径、钙离子信号通路途径、Toll样受体信号通路以及细胞外基质受体相互作用途径等有关（P均<0.001）。（10）胃癌中moesin基因与JAK1、STAT5、ZEB1、ZEB2的有着较密切的相关性,与NF-κB、IL-6呈正相关性（P均<0.05）。（11）在TIMER分析中,发现除B细胞外,胃癌组织中moesin基因与多数免疫细胞均有正相关性（P均<0.05）,相关性系数由大到小依次为树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞。3.ERM家族蛋白moesin在胃黏膜病变中的表达及意义（1）不同H.pylori菌株作用GES-1细胞的moesin蛋白表达均显着高于无H.pylori作用的对照组（P<0.01）。（2）与不加H.pylori的GES-1/AGS 对照组相比,GES-1/AGS+PMSS1、GES-1/AGS+7.13组的moesin蛋白表达均增高,两两之间差异比较有统计学意义（P<0.01）。而且,GES-1/AGS+PMSS1组moesin蛋白的表达显着高于GES-1/AGS+7.13组,二者差异有统计学意义（P<0.05）,表明moesin蛋白的表达可能部分是通过菌株的cagA来实现的（已知cagA拷贝数:PMSS1>7.13）（3）与 GES-1/AGS 对照组相比,GES-1/AGS+WT7.13 组、GES-1/AGS+△cagA7.13组的moesin蛋白表达均增高,两两之间差异有统计学意义（P<0.01）。而且,GES-1/AGS+△cagA7.13组moesin蛋白的表达显着低于GES-1/AGS+WT7.13组,两者之间差异有统计学意义（P均<0.05）,进一步证实H.pylori上调moesin蛋白的表达可能主要是通过CagA来实现的。（4）利用Western blot方法检测12对临床胃癌及配对组织样本中moesin蛋白的表达情况,结果显示83.3%（10/12）的moesin蛋白在胃癌组织中的表达水平高于癌旁组织,差异有统计学意义（P<0.01）,利用免疫组织化学染色法检测也显示moesin蛋白在胃癌组织中的表达水平高于癌旁组织,差异有统计学意义（P<0.01）。（5）利用免疫组织化学染色法检测moesin蛋白在Correa’s Cascade假说相关胃黏膜病变中的表达,结果显示,无论是在炎细胞还是腺细胞中,moesin蛋白在Correa’s Cascade假说相关胃黏膜病变中的表达差异有统计学意义（P<0.01）;在腺细胞中,moesin蛋白表达在ML组显着高于其他各组（P<0.01）,而其他组之间无统计学差异（P>0.05）;在炎细胞中,则moesin蛋白表达在SCNAG组显着高于其他胃黏膜病变组（P<0.01）,而其他组各组之间无统计学差异（P>0.05）。（6）利用免疫组织化学染色法检测moesin蛋白在合并H.pylori感染Correa’s Cascade假说相关胃黏膜病变中的表达,结果显示,无论是在炎细胞还是腺细胞中,moesin蛋白在Correa’s Cascade假说相关胃黏膜病变中的表达差异有统计学意义（P<0.01）,尤其是在腺细胞中,无论有无H.pylori感染,ML组的表达均高于其他胃黏膜病变组（P均<0.001）;无论是在炎细胞还是腺细胞中,moesin蛋白在合并H.pylori感染Correa’s Cascade假说相关胃黏膜病变中的表达均显着高于相对应的无H.pylori感染Correa’s Cascade假说相关胃黏膜病变,以腺细胞明显（P<0.05）。结论:1.“Correa’s Cascade”假说中胃黏膜病变逐级交联及时序演变的进展规律与真实世界证据相吻合,假说中不同阶段的胃黏膜病变合并癌变的风险大小不一,对胃癌防控有着确切的指导价值。2.H.pylori感染与“Correa’s Cascade”假说相关胃黏膜病变有关,二者变化趋势基本一致,故在“Correa’s Cascade”假说指导下控制H.pylori感染对预防胃癌具有积极意义。3.ERM家族蛋白moesin在“Correa’s Cascade”假说相关胃黏膜病变中高表达,尤其是在胃黏膜癌变阶段,且与H.pylori及其毒力因子CagA有关。4.高表达的moesin与胃癌进展有关,能预示胃癌的不良预后,故异常高表达的moesin可能发挥着促癌作用,有望作为胃癌的诊断生物标志物或治疗干预靶点。
张颖[2]（2020）在《脾胃湿热证早期胃腺癌与P16、VEGF表达的相关性研究》文中研究指明目的:本次研究旨在通过探讨P16、VEGF在脾胃湿热证早期胃腺癌的表达水平,分析脾胃湿热证早期胃腺癌与两者间的相关性。方法:随机选取2019年2月-2020年2月于福建省第二人民医院行胃ESD术或外科手术,术后标本病理证实为早期胃腺癌（Early Gastric Adenocarcinoma）的患者,从中选取符合纳入标准的患者60例,将其分为脾胃湿热证组、脾胃虚弱证组各30例,并从我院体检中心选取正常对照组20例,通过免疫组化法测定P16及VEGF分别在脾胃湿热证组、脾胃虚弱证组及正常对照组胃黏膜组织中的表达水平,分析三组间P16及VEGF的表达并进行对比,探讨两者间的相关性。结果:1.脾胃湿热证组、脾胃虚弱证组、正常对照组三组间的性别、年龄均无统计学意义（P>0.05）,具有可比性;2.P16、VEGF分别在不同年龄、性别、部位、浸润深度（Depth Of Infiltration,DOI）的表达差异均无统计学意义（P均>0.05）;3.P16、VEGF分别在脾胃湿热证组、脾胃虚弱证组间的分化程度的差异均无统计学意义（P均>0.05）;4.P16的低分化腺癌（Poor-Differentiated Adenocarcinoma,PDA）组与高分化腺癌（Well-Differentiated Adenocarcinoma,WDA）组比较,差异有统计学意义（P=0.026<0.05）,中分化腺癌（Moderate-Differentiated Adenocarcinoma,MDA）组分别与低分化腺癌组、高分化腺癌组比较,差异均无统计学意义（P均>0.05）,其表达水平与分化程度呈正相关（rs=0.318,P=0.013<0.05）;5.P16在脾胃湿热证、脾胃虚弱证、正常对照组中的阳性率分别为46.67%、53.33%、100.00%,正常对照组分别与脾胃湿热证组、脾胃虚弱组进行比较,差异均有统计学意义（P=0.001<0.01,P=0.002<0.01）,脾胃湿热证组与脾胃虚弱证组比较,差异无统计学意义（P>0.05）;6.VEGF的低分化腺癌组与中分化腺癌组比较,差异无统计学意义（P>0.05）,高分化腺癌组分别与低分化腺癌组、中分化腺癌组比较,差异均有统计学意义（P=0.004<0.01、P=0.041<0.05）,其表达水平与分化程度呈负相关（rs=﹣0.399,P=0.002<0.01）;7.VEGF在脾胃湿热证组、脾胃虚弱证组、正常对照组中的阳性率分别为66.67%、33.33%、5.00%,正常对照组分别与脾胃湿热证组、脾胃虚弱证组比较,差异均有统计学意义（P<0.01,P=0.014<0.05）,脾胃湿热证组VEGF的阳性率明显高于脾胃虚弱证组,差异具有统计学意义（P=0.020<0.05）;8.P16与VEGF的表达情况之间呈负相关（rs=﹣0.516,P<0.01）。结论:1.在早期胃腺癌中,脾胃湿热证的VEGF阳性表达率高于脾胃虚弱证,P16的表达在两证型之间则无明显差异;2.P16的低表达与VEGF的高表达可能在早期胃腺癌的发生发展过程中,发挥着一定作用;3.在早期胃腺癌中,P16与VEGF的表达情况之间呈负相关。
侯震涛[3]（2019）在《Lgr5和β-catenin蛋白在胃癌中表达及其相关性的研究》文中指出[目的]:探究Lgr5和β-catenin蛋白在浅表性胃炎、萎缩性胃炎（癌前病变）及胃癌中的表达情况以及二者与胃癌多项临床病理特征的关系,同时探讨Lgr5和β-catenin蛋白在胃癌中的关联性,为胃癌的临床诊疗提供新的研究方向。[方法]:选取2012年1月至2017年12月之间嘉兴市第一医院80例胃癌患者组织病理标本作为观察组,30例浅表性胃炎患者组织病理标本和30例萎缩性胃炎（癌前病变）患者组织病理标本分别作为对照组,采用免疫组化法检测Lgr5和β-catenin蛋白的表达。使用SPSS 17.0统计软件,运用卡方检验和Fisher精确概率法分析Lgr5和β-catenin蛋白表达的差别,同时使用卡方检验描述二者在胃癌组织中表达的相关性。[结果]:1、Lgr5蛋白和β-catenin蛋白在浅表性胃炎组的表达与萎缩性胃炎（癌前病变）组及胃癌组之间存在显着差异（?2=12.937、13.654,均P<0.05）。2、Lgr5蛋白在胃癌中的表达与患者的组织分化程度及患者的肿瘤TNM分期存在明显相关性（均P<0.05）;β-catenin蛋白在胃癌中的表达与患者是否存在淋巴结转移及患者的肿瘤TNM分期存在明显相关性（均P<0.05）。3、在胃癌组织中,Lgr5和β-catenin蛋白的表达呈明显相关性（P<0.05）。[结论]:Lgr5和β-catenin蛋白的表达存在相关性,揭示了二者在胃癌发生过程中相关联,两种蛋白的联合检测可作为胃癌筛查的标志物,对胃癌的靶向治疗具有较重要的临床意义。
陈菲[4]（2016）在《TAZ、P53与P16在胃不典型肠化与胃癌中的表达及意义》文中研究指明目的：胃癌病人因其早期症状不明显,确诊时往往已发展为治疗非常局限的晚期。准确识别胃癌的高危人群、适度控制胃癌危险因素或可降低其发病率,有助于早期诊断并改善胃癌患者预后。肠上皮化生（IM）被世界大多数学者认为与胃癌的发生相关。TAZ、P53及P16已被发现在多种良恶性组织中存在差异性表达,但它们在胃标本中的表达相关性却鲜少报道。我们研究的目的在于分析三者在各类胃标本特别是单纯性肠上皮化生（SIM）、不典型肠上皮化生（AIM）和胃癌中三者的表达相关性,分析三个指标表达情况与临床数据的关系,研究并探讨其在胃癌的发生发展中可能的作用机制及临床意义。方法：运用免疫组化染色法检测TAZ、P53及P16在194例胃癌标本中的表达并与各项临床病理信息联合分析。运用Kaplan-Meier法分析患者的整体生存率、建立Cox比例风险模型评估各个指标的预后价值。同时检测各指标在74例正常胃黏膜、32例SIM、51例AIM及37例异型增生标本中的表达以与胃癌进行对比分析。结果：TAZ及P53蛋白在AIM、异型增生及胃癌病例中的表达显着高于其在正常胃黏膜及SIM标本中的表达,不同的是,P16在AIM及异型增生病例中的表达却明显高于其它各组（P<0.05）。TAZ和P53在AIM（r=0.317,P=0.024）、异型增生（r=0.339,P=0.039）和胃癌（r=0.183,P=0.011）中的表达有明显相关性；TAZ和P16的表达仅在正常胃黏膜（r=0.018,P=-0.274）中有相关性；P53和P16在各组病例中表达均无相关性。在胃癌中,TAZ的过表达与T值（代表肿瘤浸润深度P=0.005）以及TNM分期（P=0.001）明显相关；P53的过表达与T值（P=0.045）、肿瘤大小（P=0.037）显着相关,P16的表达与年龄（P=0.013）、肿瘤分化程度（P=0.039）及TNM分期（P=0.024）明显相关。对胃癌病例进行Kaplan - Meier生存曲线分析发现,TAZ（P=0.001）、P53（P=0.004）、TAZ& P53（P=0. O11）及P16（P=0.012）的异常表达均对胃癌患者的整体生存率构成显着性影响（P均<0.05）。Cox单变量模型显示TAZ、P53、TAZ&P53和P16的异常表达、解剖学位置、肿瘤大小、T值（代表肿瘤浸润深度）、N值（代表淋巴结转移情况）和TNM分期均明显影响患者总体生存时间（P均<0.05）。多因素分析表明TAZ的表达（HR2.502,CI 95%,1.343-4.661,P=0.004）,、P16的表达（HR 1.831,CI 95%,1.159-2.894,P=0.010）和肿瘤大小（HR 1.592,C195%,1.025-2.472 P=0.038）是影响总体生存率的独立预后因素。结论：与SIM相比,AIM在TAZ、P53及P16蛋白表达水平上与异型增生及胃癌更加相近,而后三者在胃癌患者中的表达与患者预后明显相关,因而推测AIM或有更高恶变为胃癌的潜能。临床定期随访AIM患者或可成为胃癌早期发现的有效手段。结合应用TAZ和P16免疫组化染色,或可评估IM患者发展为胃癌的风险。我们的研究结果表明,TAZ与P53在AIM、异型增生、胃癌病例中的表达存在明显相关性,提示TAZ与P53蛋白可能于胃癌发生的较晚期阶段存在相互作用。此外,TAZ和P16的异常表达可能是胃癌诊断的独立预后因素,对胃癌病人行TAZ和P16靶向治疗有望成为有前景的治疗策略。
张秀娟[5]（2010）在《中药通过线粒体途径治疗胃癌前病变大鼠的实验研究》文中研究指明胃癌是我国常见的恶性肿瘤,胃癌的发生是一个多因素、多阶段的过程,从正常胃粘膜到胃癌的发生要经历一个长期演变过程。即从正常胃粘膜-浅表性胃炎-萎缩性胃炎-肠上皮化生-异型增生-胃癌的观点。慢性萎缩性胃炎是一种临床常见病,在病理上常伴有肠上皮化生和不典型增生,尤其是伴有不典型增生,有较高的恶变率,它们与胃癌的关系密切,被称为胃癌前病变,胃癌前病变存在胃粘膜上皮细胞增殖异常,也存在细胞凋亡的异常,是细胞增殖和凋亡失衡。随着胃粘膜病变程度的加重,细胞凋亡减少而增殖逐渐递增,增加了胃粘膜细胞恶变的机会。细胞凋亡减少是造成胃粘膜不典型增生的主要原因。在治疗上,目前对中药治疗胃癌前病变研究很多。慢性萎缩性胃炎伴不典型增生在中医属于“胃脘痛”等范畴,病程比较长,往往由气及血,造成血液运行失常,瘀血贯穿疾病的始终,多数学者认为脾虚血瘀是其基本病机,通过健脾化瘀治疗能影响胃粘膜细胞的增殖和凋亡水平。线粒体是细胞生命活动调控中心,也是细胞凋亡的调控中心,很多因素通过线粒体来激活细胞凋亡途径。目前从线粒体途径研究胃癌前病变细胞凋亡机制的比较少,本研究以胃癌前病变的病因病机为基础,通过有关指标的检测,探讨从线粒体途径研究健脾、化瘀、健脾化瘀中药对胃癌前病变疗效的的异同,推论不同中药的组方特点,及对细胞凋亡的影响,为胃癌的防治提供思路。目的:1通过分析慢性萎缩性胃炎伴不典型增生的发病机制,探讨胃癌前病变与细胞凋亡的关系。2通过外源性化学刺激及饮食失常建立大鼠胃癌前病变模型,并对该病因病机作一探讨。3通过健脾、化瘀、健脾化瘀三种不同中药及西药的应用,观察它们从线粒体通路对于胃癌前病变大鼠细胞凋亡的不同效应机制。材料与方法:1动物及造模:实验动物选用普通级健康wister大鼠120只,雌雄各半,体重160±5g,随机分为11组,分别为中、西药预防和治疗组、造模对照组、正常组。采用饥饱失常、灌服水杨酸钠、热盐水、饮用脱氧胆酸钠等综合方法制作慢性萎缩性胃炎伴不典型增生大鼠模型。采用健脾、化瘀、健脾化瘀进行预防和治疗用药。2中药方药组成:益气健脾中药:党参15g、白术15g、黄芪15g;化瘀中药:丹参15g、三七3g、莪术15g;健脾化瘀中药:党参15g、白术15g、黄芪15g、丹参15g、三七3g、莪术15g购自辽宁中医药大学附属医院药局,按冲剂制备工艺将每种药液煎煮提取两次,调整药液浓度健脾化瘀为每1ml含生药1g,健脾组、化瘀组为每1ml含生药0.5g,由辽宁中医学院附属制剂室提供。维酶素研末加蒸馏水配成0.1g/ml的混悬液。试剂:兔抗人P53单克隆抗体及二抗购自武汉博士得微生物有限责任公司,Rhodamine 123、CytochromeC抗体试剂盒、山羊抗小鼠IgG（H+L）二抗、Caspase-9活性检测试剂盒购自碧云天生物技术公司。3取材:取胃窦部组织标本一部分置于10%多聚甲醛溶液固定,另一部分放于-70℃冰箱保存,一部分立即制成单细胞悬液。4病理标本石蜡包埋、切片、HE染色,用流氏细胞仪检测胃粘膜上皮细胞线粒体膜电位和细胞色素C的变化,用western blotting免疫印记法测定胃粘膜P53蛋白的表达,用化学比色法检测胃癌前病变大鼠胃粘膜上皮细胞caspase9的活性。结果:1论文第一部分结果:正常组大鼠体态、饮食如常,身体健壮,体重自然增加;模型组大鼠精神萎靡,消瘦,懒于活动,食欲下降。中、西药预防和治疗各组,上述症状较模型组轻。病理图片显示,预防用药组:造模组不典型增生发病率为100%,且主要集中在中、重度异型增生,中度为4例、重度6例,无正常胃粘膜及轻度不典型增生;健脾中药组在正常胃粘膜,轻、中、重度不典型增生的例数为分别为2例、4例、1例、0例;化瘀中药组分别为3例、3例、3例、0例;健脾化瘀中药组分别为7例、1例、0例、0例;西药组分别为3例、3例、2例、0例;健脾中药组和化瘀中药组、健脾化瘀中药组、西药组的不典型增生发病率分别为（71.4%、66.6%、12.5%、62.5%）,多发生在轻度不典型增生,无重度异型增生发生。健脾预防组、化淤预防组、健脾化淤预防组、西药预防组轻度不典型增生的发病率分别为（80%、50%、100%、60%）。中、西药预防组和造模组有差异（P<0.05）;治疗用药组:造模空白组多集中在中、重度不典型增生,分别为中度2例、重度6例,发病率为100%,无正常胃粘膜及轻度不典型增生,健脾中药组在正常胃粘膜,轻、中、重度不典型增生的例数分别为1例、5例、3例、0例;化瘀中药组分别为1例、5例、4例、0例;健脾化瘀中药组分别为6例、2例、0例、0例);西药组分别为2例、3例、3例、0例,健脾中药组、化瘀中药组、健脾化瘀中药组、西药组的不典型增生发病率分别为（88.9%、90%、25%、75%）,多发生在轻度不典型增生,轻度不典型增生分别为（62.5%、55.6%、100%、50%）。中、西药治疗组与造模空白组比较有差异（P<0.05）。2论文第二部分结果:大鼠胃粘膜细胞P53测定情况,预防组:造模组比较正常组P53表达增强（P<0.01）,健脾中药、化瘀中药、健脾化瘀中药和西药预防用药,与造模组比较P53表达下降（P<0.01）,中药比西药明显下降（P<0.01）,健脾化瘀中药较健脾中药、化瘀中药明显下降（P<0.05或P<0.01）。治疗组:造模空白组P53的表达较正常组P53表达增强（P<0.01）,三组中药和西药与造模组比较P53表达下降（P<0.01）,健脾化瘀中药较健脾中药、化瘀中药、西药明显下降（P<0.01）。健脾组、化瘀组作用相似（P>0.05）,3论文第三部分结果:大鼠胃粘膜细胞线粒体膜电位和细胞色素C测定情况,对于膜电位（△Ψm）,预防组和治疗组中造模组、造模空白组高于正常组（P<0.05）,健脾、化瘀、健脾化瘀、西药组预防和治疗用药后较造模组明显下降（P<0.05）,较正常组高（P<0.05）,健脾化瘀组较健脾组、化瘀组、西药组明显减低（P<0.05）,健脾组、化瘀组作用相似（P>0.05）,健脾组、化瘀组与西药组作用相似（P>0.05）。对于细胞色素C,造模组、造模空白组较正常组明显减低（P<0.05）,预防组和治疗组中健脾、化瘀、健脾化瘀、西药组较造模组、造模空白组明显升高（P<0.05）,健脾化瘀组较健脾组、化瘀组、西药组明显升高（P<0.05）,健脾组、化瘀组作用相似（P>0.05）,健脾组、化瘀组与西药组作用相似（P>0.05）。4论文第四部分结果:大鼠胃粘膜细胞caspase9的测定情况,造模组、造模空白组较正常组明显减低（P<0.05）,经过预防用药或治疗用药,健脾、化瘀、健脾化瘀、西药组较造模组或造模空白组明显升高（P<0.05）,健脾、化瘀、西药明显低于正常组（P<0.05）,健脾化瘀组与健脾组、化瘀组、西药组比较明显升高（P<0.05）,健脾、化瘀中药组之间及健脾、化瘀与西药组比较相似（P>0.05）。结论:1胃癌前病变存在细胞凋亡、增殖失衡。2胃癌前病变存在P53表达增强,细胞凋亡减少。3胃癌前病变线粒体膜电位下降减少,细胞色素C释放减少,细胞凋亡减少。4胃癌前病变胃粘膜上皮细胞caspase-9活性的下降,细胞凋亡减少。5健脾、化瘀、健脾化瘀中药对胃癌前病变P53的表达具有抑制和下调作用。6健脾、化瘀、健脾化瘀中药能通过降低胃癌前病变胃粘膜上皮细胞线粒体膜电位,促进细胞色素C的释放增加,参与细胞凋亡的调控。7健脾、化瘀、健脾化瘀中药均能通过促进caspase-9活性表达的增加,诱导胃癌前病的胃粘膜上皮细胞凋亡。8健脾、化瘀、健脾化瘀中药具有预防和逆转胃粘膜上皮不典型增生的作用9健脾化瘀中药疗效优于健脾中药、化瘀中药;健脾中药、化瘀中药作用相似。10在分子水平上,提供了健脾化瘀中药有效治疗胃癌前病变的可行性依据。
赵国海,丁乐,史良会,卢林明[6]（2006）在《胃癌及癌前病变中P16蛋白表达的研究》文中进行了进一步梳理目的:研究胃癌及癌前病变中P16蛋白表达的情况,探讨p16基因在胃癌发生、发展中的作用。方法:收集正常胃粘膜组织标本43例,肠上皮化生组织标本35例,异型增生上皮组织标本50例及新鲜胃癌组织标本40例,采用免疫组化SP法检测以上组织的P16蛋白的表达情况。结果:P16蛋白表达的阳性率分别为:正常胃粘膜86%,肠上皮化生69%,轻、中、重度异型增生分别为83%、71%和35%,胃癌为23%（肠型29%、弥漫型19%）。其中正常胃粘膜、肠上皮化生、轻、中度异型增生间差异无显着性（P>0.05）;重度异型增生和胃癌间差异无显着性（P>0.05）;但两大组间差异有显着性（P<0.05）。结论:P16蛋白表达异常是胃癌发生的早期事件,且随着胃癌的发展而逐步增加。
李强,高善玲,崔路佳,李明琦[7]（2005）在《不同类型胃息肉及胃癌中环氧化酶-2和P16蛋白的表达及相关性》文中进行了进一步梳理目的:研究不同类型胃息肉及胃癌中COX-2（环氧化酶-2）和P16蛋白的表达,探讨COX-2、P16蛋白在胃癌发生、发展中的作用及其相互关系.方法:采用S-P免疫组织化学方法检测10例正常胃黏膜,30例非肿瘤性胃息肉（炎性及增生性胃息肉）,20例肿瘤性胃息肉（腺瘤性胃息肉）和40例胃癌组织中,COX-2和P16蛋白的表达情况.结果:COX-2表达,在正常胃黏膜、非肿瘤性胃息肉、肿瘤性胃息肉及胃癌中分别为10%,13.33%,45%,75%,胃癌组阳性率与其他三组差异有显着性（P<0.05）;P16蛋白表达,在正常胃黏膜、非肿瘤性胃息肉、肿瘤性胃息肉及胃癌中分别为90%,86.67%,60%,32.5%,胃癌组阳性率与其他三组差异有显着性（P<0.05）.COX-2、P16蛋白表达与胃癌分化程度、淋巴结转移、呈一定相关性.COX-2与P16蛋白的表达呈负性相关（P<0.05）.结论:COX-2、P16蛋白在胃癌发生、发展中起一定作用,可作为判定胃癌生物学行为的有用指标.
赵强[8]（2005）在《善胃方对胃癌前期病变患者相关基因蛋白表达的调节》文中研究说明【目的】 胃癌是危害我国人民生命健康、发病率最高的恶性肿瘤之一,而胃癌前期病变的研究对胃癌的预防和治疗具有十分重要的意义。但由于本病病因尚未完全阐明,现代医学尚无令人满意的治疗手段,虽然中医药在本领域的研究取得了令人瞩目的进展,但尚无重大突破,对该病的研究仍存在很多问题,以往的研究大多停留在临床报道阶段,未进行严格的科研设计,尤其将分子生物学手段运用于该病的中医药研究,急需进一步深入探讨。 本论文拟通过进行临床观察和实验研究,对胃癌前期病变患者的临床症状、胃镜征相等进行观察,并对胃癌前期病变组织的相关基因蛋白等指标进行监测,为胃癌前期病变的中医诊治和临床用药提供指导。 【方法】 将60例胃癌前期病变患者随机分为2组,即治疗组和猴头菌片对照组（以下简称对照组）,其中治疗组30例,对照组30例。治疗组给予善胃方冲剂,对照组应用市售成药猴头菌片,3个月为1疗程,服药2个疗程。治疗期间停服一切影响本临床研究的药物。观察治疗前后临床症状、内镜征象、组织病理学、胃粘膜组织相关基因蛋白（ras原癌基因P21蛋白和抑癌基因P16蛋白）表达的变化情况。 【结果】 1.临床实验结果表明,治疗组治疗后总体疗效优于对照组。 2.内镜疗效评定发现,治疗组胃镜征象改善有效率明显高于对照组。其中,治疗组对胆汁返流的改善更为明显。病理疗效评定发现,治疗组粘膜萎缩、肠化及异型增生积分经治疗后显着降低,与对照组相比,有显着性差异。 3.幽门螺杆菌感染情况比较发现,治疗组治疗后Hp感染阳性率较对照组明显降低,两组间有显着性差异,与病理逆转具一致性。 4.治疗组治疗后结果与治疗前相比,ras癌基因p21的表达水平显着降低,而对照组治疗前后相比无明显变化。可见胃癌前病变患者的ras癌基因p21的表达水平较高,中药善胃系列方可以明显降低其表达水平。
黄萱[9]（2005）在《组织微阵列技术研究胃癌hMSH2和p16～（INK4a）的预后意义》文中指出目的:构建胃癌组织微阵列（tissue microarray,TMA）,研究错配修复基因（mismatch repair gene）hMSH2和抑癌基因（tumor suppressor gene）p16INK4a在胃癌组织中表达的相关性以及与淋巴结转移及生存时间的关系,寻找具有推测胃癌预后价值的分子标志物。 方法:收集120例胃癌病变标本,制作胃癌病变组织微阵列蜡块,用免疫组织化学（immunohistochemistry,IHC）法检测hMSH2和p16INK4a在胃癌组织中的表达。数据经SPSS12.0统计学软件进行分析处理,使用χ2检验,Fisher精确概率法及Spearman等级相关分析进行hMSH2与p16INK4a相关性的分析,使用Kaplan-Meyer法Log-rank检验及Cox模型回归分析进行hMSH2和p16INK4a与胃癌生存时间关系的分析,以P值<0.05为差异有统计学意义。 结果: 1、120例胃癌组织芯片中hMSH2的可利用芯片例数为114例,可利用率95%;P16INK4a的可利用芯片例数为116例,可利用率96.7%。120例胃癌组织芯片可利用率均在95%以上。 2、120例胃癌全组资料中,hMSH2的过表达率为56.1%（64/114）,p16INK4a的过表达率为71.6%（83/116）。hMSH2和p16INK4a的过表达成正相关（r=0.23507,P=0.0134）。 3、120例胃癌全组资料中,hMSH2的表达与性别,年龄,肿块大小,组织学分型,浸润深度无关;p16INK4a的表达与性别,年龄,肿块大小,组织学分型无关,与浸润深度有关（P<0.01）。 4、在114例hMSH2胃癌资料和116例p16INK4a胃癌资料中,hMSH2和p16INK4a的表达均与胃癌有无淋巴结转移以及淋巴结转移程度无关。 5、120例胃癌中,hMSH2和p16INK4a过表达的平均生存时间均为27个月。hMSH2和p16INK4a的过表达与胃癌病人的生存时间均无相关性（P=0.0617,P=0.7349）。
袁红霞[10]（2004）在《胃癌前期病变细胞分子生物学基础与中医证候的相关性研究》文中指出[目的]胃癌是危害我国人民生命健康、发病率最高的恶性肿瘤之一，而胃癌前期病变的研究对胃癌的预防和治疗具有十分重要的意义。但由于本病病因尚未完全阐明，现代医学尚无令人满意的治疗手段，虽然中医药在本领域的研究取得了令人瞩目的进展，但尚无重大突破，对该病的研究仍存在很多问题，以往的研究大多停留在临床报道阶段，未进行严格的科研设计，尤其将分子生物学手段运用于该病的中医药研究，急需进一步深入探讨。本论文拟通过进行临床观察和实验研究，对不同时期、不同证候的胃癌前期病变组织的细胞分子生物学指标进行观察，为胃癌前期病变的中医证候诊断、治疗原则和临床用药提供指导，探讨该病证的中医辨证论治规律以及中医证候的分子生物学基础，从而促进中医证候学的现代化发展。[方法]将154例胃癌前期病变患者随机分为2组，即中药观察组（以下简称观察组）和猴头菌片对照组（以下简称对照组），其中观察组106例，对照组48例。观察组再根据辨证分型分为3组，其中血瘀热毒型（善胃Ⅰ号方）组34例，阴虚有热型（善胃Ⅱ号方）组43例，气阴两虚型（善胃Ⅲ号方）组29例。对辨证分型为血瘀热毒、阴虚有热、气阴两虚的患者，分别给予善胃Ⅰ-Ⅲ号中药，对照组应用市售成药猴头菌片， 3个月为1疗程，服药2个疗程。治疗期间停服一切影响本临床研究的药物。观察治疗前后临床症状、内镜征象、组织病理学、胃粘膜组织相关细胞因子（表皮生长因子、表皮生长因子受体、转化生长因子α）的表达情况、胃粘膜组织相关基因蛋白（ras原癌基因P21蛋白和抑癌基因P16蛋白）的表达情况，以及各中医证候（血瘀热毒、阴虚有热、气阴两虚）中上述各指标的变化情况。[结果] 中文摘要 1.临床实验结果表明，观察组患者辨证运用中药善胃系列方治疗后总体疗效‘优于对照组，各辨证分型组总体疗效均分别优于对照组。观察组中药解决各种症状特别是调节胃肠动力的效果明显优于对照组。 2.内镜疗效评定发现，观察组胃镜征象改善有效率明显高于对照组，其中，观察组对颗粒增生和胆汁返流的改善更为明显。病理疗效评定发现，观察组粘膜萎缩、肠化及异型增生积分经治疗后显着降低，与治疗前相比，有显着性差异;而且观察组治疗后粘膜萎缩、肠化及异型增生积分的降低与对照组相比，均有显着性差异。 3.病理疗效评定还发现，观察组各证型治疗后中度以上以G以及IM或DyS例数均较治疗前明显减少，分别与治疗前相比，差异均有显着性，而其中尤以血癖热毒型组和气阴两虚型组改善更为明显，与治疗前相比，差异有非常显着性。 4.幽门螺杆菌感染情况比较发现，观察组治疗后HP感染阳性率较对照组明显降低，两组间有显着性差异，与病理逆转具一致性。 5.观察组中，治疗后结果与治疗前相比，EGF、EGFR、TGF。表达水平显着降低，与对照组治疗后相比，EGF、EGFR、TGF。表达水平降低明显，有显着性差异。可见胃癌前病变患者的细胞因子EGF、EGFR、TGF。表达水平较高，中药善胃系列方均可以明显降低其表达水平。 6.研究还发现，观察组中各中医证型组治疗前胃癌前病变组织中EGF、T(iF。均有过度表达，而血癖热毒型和阴虚有热型的过度表达更为明显，与气阴两虚型组相比，有显着性差异;观察组中各中医证型组治疗前胃癌前病变组织中EGFR均有过度表达，而气阴两虚型的过度表达更为明显，与阴虚有热型和血癖热毒型相比，有显着性差异。 活血清热和养阴清热更能明显降低EGF和TGF。的表达水平，而益气养阴法更能明显降低EGF尺的表达水平。 7.观察组中，治疗后结果与治疗前相比，ras癌基因p21的表达水平显着降低，与对照组治疗后相比明显降低，有显着性差异。可见胃癌前病变患者的ras癌基因p21的表达水平较高，中药善胃系列方可以明显降低其表达水平。 中文摘要 8.观察组中，治疗后结果与治疗前相比，抑癌基因P16的表达水平显着提，高，与对照组治疗后相比明显提高，有显着性差异。可见胃癌前病变患者的抑癌基因:p16的表达水平减弱，中药善胃系列方可以明显提高其表达水平。 9.研究还发现，观察组中各中医证型组治疗前胃癌前病变组织中ras癌基因p21蛋白均有过度表达，而其中以血癖热毒型的过度表达更为明显，与阴虚有热型和气阴两虚型组相比，均有显着性差异;观察组中各中医证型组治疗前胃癌前病变组织中pl6蛋白表达均较正常减弱，而其中也以血癖热毒型表达减弱最为明显，与阴虚有热型和气阴两虚型组相比，均有显着性差异。 善胃I号方组活血清热治疗后能显着降低其pZI蛋白的表达水平;善胃111号方组益气养阴治疗后能显着提高pl6蛋白的表达水平。善胃11号方组养阴清热治疗后虽然能使P21和pl6蛋白的表达水平接近正常，但与治疗前相比，差异无显着性。 〔结论〕 L提出了胃癌前期病变中医证候演变规律的?
二、P16蛋白在胃癌前病变及胃癌中的表达（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、P16蛋白在胃癌前病变及胃癌中的表达（论文提纲范文）
（1）幽门螺杆菌与Correa’s Cascade关系及ERM家族在其中的机制探究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 中英文缩略词表 |
| 第1章 引言 |
| 1.1 胃癌的防控具有重要意义 |
| 1.2 "Correa’s Cascade"假说指导着胃癌的防控 |
| 1.3 幽门螺杆菌是"Correa’s Cascade"假说相关胃黏膜病变的病因 |
| 1.4 ERM家族蛋白或在H.pylori感染相关胃黏膜病变中发挥作用 |
| 1.5 研究设计与意义 |
| 第2章 H.pylori与 Correa's Cascade的关系 |
| 2.1 材料 |
| 2.1.1 研究对象 |
| 2.1.2 筛选标准 |
| 2.2 方法 |
| 2.2.1 研究设计 |
| 2.2.2 研究实施 |
| 2.2.3 研究变量 |
| 2.2.4 相关标准(定义、操作规范、诊断标准、数据测量及分类依据) |
| 2.2.5 研究偏倚 |
| 2.2.6 样本量估计 |
| 2.2.7 数据处理与统计学方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.3.1 胃镜活检概况 |
| 2.3.2 受检者病理信息概况 |
| 2.3.3 Correa's Cascade假说相关胃黏膜病变总检出率 |
| 2.3.4 Correa's Cascade假说相关胃黏膜病变与年龄的关系 |
| 2.3.5 Correa's Cascade假说相关胃黏膜病变级联与序列的科学性 |
| 2.3.6 H.pylori感染状态 |
| 2.3.7 H.pylori感染与Correa's Cascade相关胃黏膜病变关系 |
| 2.3.8 H.pylori感染程度与Correa's Cascade相关胃黏膜病变程度关系 |
| 2.3.9 H.pylori感染与Correa's Cascade假说相关胃黏膜病变的演变关系 |
| 2.4 讨论 |
| 第3章 ERM家族在Correa's Cascade中的机制初探 |
| 3.1 材料 |
| 3.1.1 研究对象 |
| 3.1.2 材料来源 |
| 3.2 方法 |
| 3.2.1 数据获取 |
| 3.2.2 差异分析 |
| 3.2.3 预后分析 |
| 3.2.4 基因功能 |
| 3.2.5 免疫浸润分析 |
| 3.3 结果 |
| 3.3.1 ERM家族基因在Correa's Cascade假说相关胃黏膜病变中的表达 |
| 3.3.2 ERM家族基因在胃癌组织中的表达 |
| 3.3.3 ERM家族基因在不同胃癌分期中的表达 |
| 3.3.4 ERM家族基因在不同胃癌类型(Lauren分型)中的表达 |
| 3.3.5 MSN与NF2 的表达水平对胃癌患者预后的影响 |
| 3.3.6 MSN表达水平与胃癌患者临床病理参数的关系 |
| 3.3.7 MSN在合并H.pylori感染胃癌组织中的表达 |
| 3.3.8 基于MSN表达的胃癌转录组GSEA分析 |
| 3.3.9 MSN相关免疫浸润概况 |
| 3.4 讨论 |
| 第4章 ERM家族蛋白moesin在胃黏膜病变中的表达及意义 |
| 4.1 材料 |
| 4.1.1 模式菌株 |
| 4.1.2 实验细胞 |
| 4.1.3 蜡块组织 |
| 4.1.4 新鲜组织 |
| 4.1.5 主要试剂 |
| 4.1.6 主要仪器 |
| 4.1.7 溶液配制 |
| 4.2 方法 |
| 4.2.1 细胞的复苏、培养、传代、计数及冻存 |
| 4.2.2 H.pylori的复苏、鉴定、传代及保存 |
| 4.2.3 H.pylori与各细胞系共培养 |
| 4.2.4 qRT-PCR实验检测各细胞系moesin mRNA表达 |
| 4.2.5 Western blot法检测各细胞系和新鲜组织moesin蛋白的表达 |
| 4.2.6 免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)染色法检测胃黏膜组织样本中moesin蛋白的表达 |
| 4.2.7 统计学方法 |
| 4.3 结果 |
| 4.3.1 不同细胞中moesin m RNA的表达 |
| 4.3.2 菌株刺激细胞的适宜浓度与时间 |
| 4.3.3 不同菌株刺激后胃上皮细胞moesin蛋白的表达 |
| 4.3.4 H.pylori及 CagA对胃上皮细胞和胃癌细胞moesin表达的调控 |
| 4.3.5 Moesin蛋白在胃癌组织中的表达 |
| 4.3.6 Moesin蛋白在Correa’s Cascade假说相关胃黏膜病变中的表达 |
| 4.3.7 Moesin蛋白在合并H.pylori感染胃黏膜病变中的表达 |
| 4.4 讨论 |
| 第5章 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 综述 胃黏膜癌前变化与胃癌预防研究现状 |
| 参考文献 |
（2）脾胃湿热证早期胃腺癌与P16、VEGF表达的相关性研究（论文提纲范文）
| 英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 材料与研究方法 |
| 1 研究对象 |
| 2 诊断标准 |
| 2.1 西医诊断标准 |
| 2.2 中医诊断标准 |
| 3 纳入、排除标准 |
| 3.1 研究组、对照组纳入标准 |
| 3.2 正常对照组纳入标准 |
| 3.3 排除标准 |
| 4 研究方法 |
| 4.1 手术仪器设备 |
| 4.2 病例信息采集 |
| 4.3 组织标本取材 |
| 4.4 免疫组织化学检测方法 |
| 4.5 免疫组化染色阳性结果判断标准 |
| 5 统计方法 |
| 研究结果 |
| 1 各组的性别、年龄构成情况 |
| 2 P16、VEGF的表达与临床参数的关系 |
| 2.1 P16、VEGF的表达与年龄、性别的相关性分析 |
| 2.2 P16、VEGF表达与分化程度的关系 |
| 2.3 P16、VEGF表达与浸润深度的关系 |
| 2.4 P16、VEGF表达与发病部位的关系 |
| 2.5 P16、VEGF表达的相关性分析 |
| 3 P16、VEGF表达与中医证型的关系 |
| 3.1 脾胃湿热证、脾胃虚弱证的分化程度分析 |
| 3.2 脾胃湿热证组与脾胃虚弱证组的 P16、VEGF 的分化程度分析P16、VEGF表达在三组间的表达情况 |
| 3.3 P16、VEGF表达在三组间的表达情况 |
| 讨论与分析 |
| 1 现代医学对胃癌的认识 |
| 1.1 胃癌的理论和实际意义 |
| 1.2 P16的功能、结构 |
| 1.3 P16与胃腺癌的关系 |
| 1.4 VEGF的结构、功能 |
| 1.5 VEGF与胃腺癌的关系 |
| 1.6 P16、VEGF表达之间的关系 |
| 2 祖国医学对胃癌的认识 |
| 2.1 胃癌的中医病名 |
| 2.2 胃癌的病因病机 |
| 2.3 胃癌的辨证分型 |
| 3 脾胃湿热证早期胃腺癌与P16、VEGF表达的关系 |
| 4 不足与展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简历 |
（3）Lgr5和β-catenin蛋白在胃癌中表达及其相关性的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 引言 |
| 第二章 材料与方法 |
| 2.1 研究材料及纳入标准 |
| 2.2 主要实验试剂及器械 |
| 2.2.1 主要试剂 |
| 2.2.2 主要实验器械 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 实验步骤 |
| 2.3.2 结果判断 |
| 2.3.3 统计学处理 |
| 第三章 结果 |
| 3.1 临床病理特征(见表3-1) |
| 3.2 Lgr5在胃三种不同疾病组织中的表达 |
| 3.2.1 Lgr5的免疫组化染色分布(见图1-图5) |
| 3.2.2 Lgr5在胃三种不同疾病组织间表达的比较(见表3-2) |
| 3.2.3 Lgr5的表达与胃癌临床病理特征的关系(见表3-3) |
| 3.3 β-catenin在胃三种不同疾病组织中的表达 |
| 3.3.1 β-catenin的免疫组化染色分布(见图6-图10) |
| 3.3.2 β-catenin在胃三种不同疾病组织间表达的比较(见表3-4) |
| 3.3.3 β-catenin的表达与胃癌病理特征的关系(见表3-5) |
| 3.4 胃癌中Lgr5和β-catenin蛋白表达的关系(见表3-6) |
| 第四章 讨论 |
| 4.1 Lgr5与胃癌的关系 |
| 4.1.1 Lgr5与胃癌 |
| 4.1.2 Lgr5与胃三组不同疾病组织间的关系 |
| 4.1.3 Lgr5与胃癌临床病理特征的关系 |
| 4.2 β-catenin与胃癌的关系 |
| 4.2.1 β-catenin与胃癌 |
| 4.2.2 β-catenin与胃三组不同疾病组织间的关系 |
| 4.2.3 β-catenin与胃癌临床病理特征的关系 |
| 4.3 Lgr5和β-catenin蛋白在胃癌中表达的相关性 |
| 第五章 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录A 英文缩略语对照表 |
| 附录B 重要试剂配制方法 |
| 附录C 个人简历 |
| 附录D 发表论文 |
| 附录E 综述 |
| 参考文献 |
（4）TAZ、P53与P16在胃不典型肠化与胃癌中的表达及意义（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 本研究的特色和不足 |
| 结论 |
| 附图 |
| 附表 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学位论文目录 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（5）中药通过线粒体途径治疗胃癌前病变大鼠的实验研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 综述 |
| 正文 |
| 实验一 中药治疗胃癌前病变大鼠的形态学研究 |
| 实验二 中药通过线粒体途径对胃癌前病变大鼠胃粘膜细胞 P53 的影响 |
| 实验三 中药通过线粒体途径对胃癌前病变大鼠胃粘膜细胞线粒体膜电位及细胞色素 C 的影响 |
| 实验四 中药通过线粒体途径对胃癌前病变大鼠胃粘膜细胞Caspase9 的影响 |
| 综合讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
（7）不同类型胃息肉及胃癌中环氧化酶-2和P16蛋白的表达及相关性（论文提纲范文）
| 0 引言 |
| 1 材料和方法 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 方法 |
| 1.2.1 免疫组织化学染色 |
| 1.2.2 结果判定 |
| 2 结果 |
| 2.1 |
| 2.2 |
| 2.3 胃癌中COX-2、P16蛋白表达的相关性 |
| 3 讨论 |
| 3.1 COX-2与P16蛋白在不同类型胃息肉中的表达 |
| 3.2 COX-2和P16蛋白在胃癌中表达及其相互关系 |
（8）善胃方对胃癌前期病变患者相关基因蛋白表达的调节（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 英文词汇缩写 |
| 前言 |
| 第一部分 研究背景 |
| 综述1 中医药治疗胃癌前期病变的研究进展 |
| 综述2 p16及p21蛋白在胃癌及癌前病变中表达的相关性研究综述 |
| 第二部分 善胃方治疗胃癌前期病变的临床实验研究 |
| 第一节 善胃方对胃癌前期病变的临床疗效观察 |
| 第二节 善胃方治疗胃癌前期病变的组织细胞学实验研究 |
| 第三节 善胃方治疗胃癌前期病变相关基因蛋白表达实验研究 |
| 第三部分 讨论 |
| 1 胃癌前期病变中医病机演变规律及其理论依据 |
| 2 疗效评价 |
| 3 善胃方作用机理探讨 |
| 第四部分 结语 |
| 参考文献 |
| 附录一 诊断、疗效标准 |
| 附录二 病理图片 |
| 致谢 |
（9）组织微阵列技术研究胃癌hMSH2和p16～（INK4a）的预后意义（论文提纲范文）
| 一、中文摘要 |
| 二、英文摘要 |
| 三、引言 |
| 四、正文 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 附图 |
| 参考文献 |
| 五、综述 |
| 探讨循证医学在肿瘤临床病理学研究中的运用 |
| 正文 |
| 参考文献 |
| hMSH2与胃癌 |
| 正文 |
| 参考文献 |
| 六、后记 |
（10）胃癌前期病变细胞分子生物学基础与中医证候的相关性研究（论文提纲范文）
| 第一部分 绪论 |
| 前言 |
| 综述1 中医药治疗胃癌前期病变的研究进展 |
| 综述2 表皮生长因子及其受体、转化生长因子α |
| 综述3 p21蛋白在胃癌及癌前病变中表达的相关性研究综述 |
| 综述4 P16蛋白在胃癌及癌前病变组织中表达的研究概况 |
| 第二部分 善胃系列方治疗胃癌前期病变的临床实验研究 |
| 第一节 善胃系列方对胃癌前期病变的临床疗效观察 |
| 第二节 善胃系列方治疗胃癌前期病变 |
| 第三节 善胃方治疗胃癌前期病变的相关细胞因子实验研究 |
| 第四节 善胃方治疗胃癌前期病变的相关基因蛋白表达实验研究 |
| 第三部分 讨论 |
| 第一节 胃癌前期病变中医病机演变规律及其理论依据 |
| 第二节 善胃系列方的组方特点 |
| 第三节 善胃系列方治疗胃癌前期病变的疗效评价 |
| 第四节 胃癌前期病变细胞分子生物学基础与中医证候的相关性分析 |
| 第五节 善胃系列方作用机理探讨 |
| 第四部分 结语 |
| 结语 |
| 附录一 诊断、疗效标准 |
| 1 中药新药治疗慢性萎缩性胃炎的临床研究指导原则 |
| 2 慢性胃炎中西医结合诊断、辨证和疗效标淮(试行方案) |
| 附录二病理图片 |
| 附录三 博士研读期间发表论文题录 |
| 附录四 博士研读期间主持课题、成果及获奖题录 |
| 致谢 |
四、P16蛋白在胃癌前病变及胃癌中的表达（论文参考文献）
- [1]幽门螺杆菌与Correa’s Cascade关系及ERM家族在其中的机制探究[D]. 宋聪华. 南昌大学, 2021(01)
- [2]脾胃湿热证早期胃腺癌与P16、VEGF表达的相关性研究[D]. 张颖. 福建中医药大学, 2020(08)
- [3]Lgr5和β-catenin蛋白在胃癌中表达及其相关性的研究[D]. 侯震涛. 蚌埠医学院, 2019(01)
- [4]TAZ、P53与P16在胃不典型肠化与胃癌中的表达及意义[D]. 陈菲. 山东大学, 2016(01)
- [5]中药通过线粒体途径治疗胃癌前病变大鼠的实验研究[D]. 张秀娟. 辽宁中医药大学, 2010(07)
- [6]胃癌及癌前病变中P16蛋白表达的研究[J]. 赵国海,丁乐,史良会,卢林明. 皖南医学院学报, 2006(02)
- [7]不同类型胃息肉及胃癌中环氧化酶-2和P16蛋白的表达及相关性[J]. 李强,高善玲,崔路佳,李明琦. 世界华人消化杂志, 2005(20)
- [8]善胃方对胃癌前期病变患者相关基因蛋白表达的调节[D]. 赵强. 天津中医学院, 2005(07)
- [9]组织微阵列技术研究胃癌hMSH2和p16～（INK4a）的预后意义[D]. 黄萱. 武汉大学, 2005(05)
- [10]胃癌前期病变细胞分子生物学基础与中医证候的相关性研究[D]. 袁红霞. 天津中医学院, 2004(01)